移植后的孩子长大后无法生育是真的吗?

文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵儿童 责任编辑:yangnan 时间:2020-07-04


  『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。
  第107期,我们有幸邀请到上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科的王坚敏老师,问答专题为“儿童造血干细胞移植、儿童舒缓治疗”。



  Tips:因为无法对患者面对面进行诊断,不了解患者的具体病情,医生的意见仅作参考,具体治疗方式请咨询主治医生。


01


Q:女孩,2岁,急性B淋巴细胞白血病,治疗中。检测融合基因E2A-PBX1为阳性,确定为中危治疗,培门冬酶共计8疗程。但在第3疗出现过敏症状,之后换成欧文门冬继续治疗。请问:

  (1)欧文门冬的治疗效果是否弱于培门冬酶?是否需要增加几次欧文门冬治疗?

  (2)如果以后需要移植,脐带血和脐带都可以用于治疗吗?

A:(1)培门冬来源于大肠埃希菌,当其发生过敏时,应当选用来源于不同菌株的门冬酰胺酶,其中欧文门冬来源于欧文菌,是培门冬过敏时替换的首选药物。欧文门冬与培门冬的主要区别是半衰期(药物代谢时间)不同,欧文门冬药物维持时间短于培门冬,因此通过短期内多次注射的方法,可以等同于培门冬单次药物的疗效。目前研究认为,只要采用合理的药物剂量和用药间隔,欧文门冬和培门冬的疗效是相当的。

  因为考虑到第3疗出现了过敏,通常过敏时,药物会失效,因此建议增加一个疗程的欧文门冬,即欧文门冬共用6个疗程。

  (2)造血干细胞移植,其实有3种移植物可以用,它们分别是脐带血(脐带不是移植物,只有脐带血才可用于移植)、外周血造血干细胞和骨髓,这3种移植物均可用于白血病的移植治疗。受造血干细胞数量的限制,一般来说,脐带血适用于体重在15-20kg以下的孩子。考虑到自身脐带血可能存在某些我们目前还未知的可能引发白血病的遗传基因,因此,白血病患者一般不使用自身脐带血进行移植,但可使用无关供者的脐带血。


02


Q:女孩,6岁,急性B淋巴细胞白血病(中危),治疗中。5岁发病,前期化疗,刚刚做完最后一个大疗,准备维持治疗。但用完甲氨蝶呤后微小残留病变检测结果显示有残留,上最后2个疗之前的微小残留病变也有残留,骨穿结果显示完全缓解,请问这种情况是否会影响愈后?是否容易复发?

A:微小残留病变(MRD)是指常规骨髓涂片检查未能发现的微量的白血病细胞残留,目前认为MRD与疾病复发有关。在上海儿医中心,如果患儿第46天(诱导缓解治疗I+诱导缓解治疗II后)骨髓的MRD ≥1%,提示预后不良,会建议患者做造血干细胞移植。巩固及维持治疗期间,MRD持续阳性或转阴后再次跳高,通常复发率也会增加,其5年生存率大概在30-40%,因此需要额外干预。你家小朋友的情况,在上海儿医中心,会建议患者进行CAR-T治疗或造血干细胞移植。

  另外,需要注意的是,由于MRD检测技术的复杂性,需要与实验室检验人员充分沟通或通过多种MRD检测手段(比如,除了流式细胞术之外,还可应用PCR方法检测融合基因或Ig/TCR基因重排等)以确认MRD数据的准确性和可靠性。


03


Q:女孩,14岁,B淋巴母细胞淋巴瘤,治疗中。去年6月确诊,用BFM90方案化疗10个月,即将进入维持治疗。3疗结束后PET结果对比化疗前显示病灶完全缓解,代谢增高完全消失,请问:

  (1)大维持治疗前是否还要做PET-CT评估?

  (2)这种情况孩子治愈率大概多少?复发率高否?

  (3)是否需要储存造血干细胞备用?储存的话什么时间取最为合适?保存多久?

  (4)非霍奇金淋巴瘤需要移植吗?

A:(1)推荐在维持治疗开始前进行评估,评估内容主要包括瘤灶评估及骨髓和脑脊液检查,不强调一定要PET-CT评估,瘤灶评估使用增强CT也是可以的。

  (2)当前世界卫生组织(WHO)分类将淋巴母细胞淋巴瘤和淋巴细胞白血病共同归于前体淋巴细胞肿瘤,命名为前体T/B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T/B-ALL/LBL),其5年无事件生存率约 75%~90%。

  (3)儿童淋巴母细胞淋巴瘤一般推荐异基因造血干细胞移植,而不是自身造血干细胞移植。因此不推荐储存自身造血干细胞。

  (4)儿童淋巴母细胞淋巴瘤一般情况下无需移植,以下情况需要考虑移植:

    a)对化疗过程中多个评估点显示对化疗不敏感,中期评估有明确残留病灶;

    b)存在预后不良基因 (如具有 t(9;22)/BCR-ABL1、MLL 重排等);

    c)对于原发瘤灶复发或骨髓复发或治疗中进展的病人,通过挽救治疗能够达到完全缓解或部分缓解获得移植机会者,需尽快行异基因造血干细胞移植。


04


Q:男孩,3岁,急性B淋巴细胞白血病(低危),治疗中。ETV6-RUNX融合基因检测结果为阳性,目前进入到小维持阶段,已完成第1次化疗。请问:

  (1)进入小维持后白细胞基本在2.5~3,中性粒细胞在1.2~1.7之间,这个结果是否说明治疗效果不好?

  (2)孩子可以在大维持治疗期间上幼儿园吗?上幼儿园是否要一直戴口罩?担心戴口罩受别的小朋友歧视,又怕不戴口罩不安全。

A:(1)维持治疗一般要求将白细胞维持在2.5-3.5之间,小朋友目前维持治疗的效果可以的;

  (2)为了促进白血病小朋友的身心健康,大维持治疗期间我们鼓励小朋友去学校。去学校同时,为了预防交叉感染,小朋友应当戴口罩和勤洗手。但对于幼儿园阶段的小朋友来说,3岁的孩子,自我管理还没有完全形成,确实是有难度的;另外,确实会有其他小朋友家长不理解的现象。所以,小朋友上幼儿园家长需要和老师事先沟通,一方面多关注小朋友身体,如班级里有传染病,需要注意隔离;

  另一方面,需要跟其他小朋友家长解释小朋友的病并不传染,同时这只是短暂的治疗阶段的需要,请大家理解,态度上不必过度关注或同情,当作普通小朋友就好。如果幼儿园较难配合,3岁的小朋友建议也可以稍微晚一些去幼儿园,或先去一些人数比较少的亲子类的机构,现在疫情期间,戴口罩相对没有那么突兀,希望可以顺利地融入。


05


Q:女孩,4岁,急性淋巴细胞白血病,已结疗。1岁5个月确诊(低危),按CCLG –2008方案治疗,19年5月结疗。治疗过程中身边很多小朋友诊断为标危按中危治疗,但我的孩子只按标危治疗。请问确诊急性淋巴细胞白血病标危但按中危治疗是否会减少复发几率?

A:这是临床上常见的误区。多年来,医疗界都致力于精准治疗,一方面把预后特别差的亚型找出来,加强治疗;另一方面,一些预后特别好的亚型也要找出来,以避免因过度治疗带来副作用,如治疗相关感染、出血、第二肿瘤、远期生活质量降低等。

  目前的分层方法,标危患者按照标危方案可达90%以上的治愈率。确实有少部分标危患者仍然有复发,但是,由于大部分患者的预后都非常良好,考虑到增加了治疗相关副作用,加大化疗强度并未给患儿带来明显的获益,因此不建议采用加大化疗强度的方法来预防复发。未来,随着技术的发展,人们对白血病的认识越来越深入,危险度的分层也会更加精准。


06


Q:女孩,12岁,急性淋巴细胞白血病L2型,已结疗。6岁因发热不退送至医院后确诊为急淋白血病低危。化疗后经历维持治疗,后结疗。孩子目前在上5年级,请问:

  (1)是否需要定期复查?具体要做哪些检查?

  (2)日常多久做一次血常规合适?

A:目前的大数据显示,儿童急性淋巴细胞白血病患者在成功完成了化疗以后如果再次发生复发,多数(60-75%)发生在完成治疗后第1年,在停止治疗后的第2-4年,复发风险逐渐降低,4年以后复发风险明显减少。在这个背景下建议停药后疾病随访至少5年,内容如下:

  a) 停药第1年,每1-2个月血常规+血涂片+体格检查(包括肝脾、淋巴结、睾丸等),每3-6个月骨髓检查(含微小残留病变检查);

  b) 停药第2年,每3-6个月血常规+血涂片+体格检查,每半年骨髓检查(含微小残留病变检查);

  c)停药第3年及3年后,每6-12个月血常规+血涂片+体格检查+骨髓检查(含微小残留病变检查);

  值得注意的是,除了对疾病的定期复查,我们也应当重视治疗相关远期副作用的监测,以下是推荐的儿童白血病治愈后远期随访的内容:

  a) 神经认知功能:注意力缺陷及认知缺陷的监测

  b) 内分泌疾病:甲状腺疾病、肥胖、糖尿病、性功能障碍、生长受阻等

  c) 心脏毒性:高血压、心功能不全、缺血性心脏病等

  d) 二次肿瘤

   这些远期并发症有的在治疗很久以后才发生,比如10年以上,因此长期随访是需要的。低危患儿相对治疗副作用小,随着治疗强度的增大,特别是造血干细胞移植和放疗的患者应当遵从医生的长期随访计划定期复查。在儿医中心,有专门的远期随访门诊为白血病长期生存者提供相关健康检查与建议。

  康复者的另一件需要注意的事情是免疫接种,治疗结束后一方面需要补种尚未完成的疫苗,另一方面,化疗可能影响之前免疫接种的效果,因此,一般建议化疗结束后3-6个月检查抗体滴度,若患儿抗体滴度较低,应进行复种。目前儿医中心开设了白血病免疫接种门诊为白血病康复者提供免疫接种。


07


Q:女孩,2岁,急性早幼粒细胞白血病,已结疗。急性髓细胞白血病,形态类似早幼粒细胞白血病,但无常规的M3融合基因,二代基因测序查到罕见的融合基因,有KRAS基因突变。当地医院第1疗程用复方黄戴片和维甲酸治疗,效果不明显。转诊其它医院后按髓系中危治疗,10疗后已结疗。结疗后口服黄戴片和维甲酸。请问:

  (1)这种病例的生存率是多少?化疗和移植治疗的比例分别是多少?

  (2)二代基因测序的融合基因结果是否会作为预后的判断?

A:(1)没有M3融合基因的急性早幼粒细胞白血病,因其肿瘤特点和治疗方案都与急性髓细胞白血病相似,应当视其为急性髓细胞白血病而不是早幼粒白血病,其预后也与急性髓细胞白血病相似,治愈率大约在60-70%。KRAS一般认为与白血病形成有关,但其预后意义目前尚不明确,因此,单纯KRAS基因阳性不是造血干细胞移植的指征,目前有限的数据显示KRAS突变阳性与阴性患者生存率相似。

  (2)二代基因测序在肿瘤特性上提供了比以往更加丰富的信息,对临床预后判断及寻找潜在的治疗靶点帮助很大。当然,和其他所有技术一样,二代测序的准确性与可靠性确实是需要考量的。从二代基因测序的技术来说并不难,但是结果解读的确需要专业及富有经验的分子诊断专家才能得出可靠的结论。一般我们临床医师会看突变的解释,以了解其是否为致病性突变,如果该突变明确是“致病性突变“我们会将其纳入预后的判断中来,不过预后判断也是非常复杂的,需要综合很多因素来考虑,有许多医学家和科学家就致力于更准确的预测白血病患者的预后以期可以指导临床决策。


08


Q:女孩,13岁,急性B淋巴细胞白血病,治疗中。初疗后骨髓穿刺原幼淋细胞65%,免疫分型幼稚细胞69.73%,融合基因BCR-ABL(P190)为259.6%,WT15.1%,IKZF1 2-8基因检测阳性。15天骨髓穿刺幼淋细胞3%,免疫分型幼稚细胞3.08%。30天骨髓穿刺幼淋细胞2%,免疫分型幼稚细胞0.002%,IKZF1 2-8阴性基因占比0.14%。初疗78天第一个黄水后骨髓穿刺基因转阴,免疫残留0。请问:

  (1)孩子一直在吃伊马替尼,目前这种情况需要在高强度化疗前尽快移植吗?还是先继续化疗?

  (2)哪种治疗方式能让孩子获得相对高质量的生存呢?化疗还是移植?

A:这确实是一个相当困难的决策啊。一方面小朋友存在IKZF1基因异常,它与不良预后有关,部分IKZF1 异常类型与伊马替尼抵抗有关;另一方面小朋友在第一个诱导缓解治疗结束时幼稚比例低于5%,然后在巩固治疗前达到了分子学缓解,治疗效果其实也不算太差。像这样的患者,目前没有准确的预后数据,也没有移植和非移植数据的对比。

  所以,没有客观证据证明移植一定优于化疗,但是单纯化疗+靶向治疗,医生确实会担心她的复发几率会比其他小朋友高。这种情况下,无法做出非常准确的基于证据的治疗建议,从我个人的意见来说,我会选择继续化疗+靶向治疗,靶向药物因为伊马替尼可能耐药,所以可以考虑更换为达沙替尼;密切监测,如果有微小残留病变(MRD)跳高等现象需考虑CAR-T或移植治疗。


09


Q:男孩,1岁,急性淋巴细胞白血病,治疗中。采用15方案化疗,目前马上进入甲氨蝶呤第2个大剂量阶段。入院时怀疑睾丸侵润,第19、49天彩超显示恢复正常。49天CD34+CD10+CD19结果为0.42%,CD34-CD10+CD19为0.29%。目前医院定为标危组,请问睾丸侵润的情况是否需要额外调整化疗方案?

A:诊断时候的睾丸浸润,如果在诱导缓解结束时已恢复正常,是不需要额外调整化疗方案的。大量证据表明,这种情况在未来并不会增加睾丸或骨髓的复发率,因此不需要加强治疗。但是,如果在诱导缓解治疗结束后仍有睾丸浸润的表现,则需要考虑睾丸放疗。所以,你家小朋友睾丸浸润的情况是不需要调整化疗方案的。


10


Q:女孩,10岁,髓系白血病M5型,治疗中。FISH检测11q23基因结果为阳性,现在已经开始第2疗,处在骨髓抑制期,诱导疗骨髓象缓解,MRD 0.6%,11q23基因转阴。请问:

  (1)这种情况是否一定要进行干细胞移植?移植后治愈率会大概是多少?什么时候移植比较合适?

  (2)长大后是否一定不能生育?

A:(1)大约有15-20%的AML患儿在11q23位点(MLL)出现异位,M5患儿的MLL重排更常见。一些重排与预后不良有关,包括t(6;11)、t(10;11)等。而常见的t(9;11)和t(1;11)则不会导致不良结局。所以,需要进一步明确小朋友MLL重排的伴侣基因究竟是哪一个。在上海儿医中心,MLL基因阳性(除外t(9;11)和t(1;11))的AML属于高危组,这类患者不做移植的情况下生存率一般低于40%,而t(6;11)、t(10;11)则更低,大多低于20%。

  因此建议行异基因造血干细胞移植以提高生存率。诱导治疗达到缓解(幼稚细胞低于5%)的MLL阳性AML患儿移植后治愈率大概在60%左右,这类患者的最佳移植时间是巩固治疗I后,即第1疗达到缓解,则在总共3个化疗以后接移植是最理想的。如果小朋友的MLL基因重排是t(9;11)或t(1;11),那么她属于中危组,在上海儿医中心,中危组AML是有同胞全相合供者才考虑做异基因造血干细胞移植。

  (2)目前儿童白血病的移植方案均为清髓性方案,清髓性方案将来不孕不育的可能性大。在一项大型的研究中,只有1/3的移植后患者有精子或卵子发生,仅10%的移植后患者精子或卵子数量正常。相对来说,女生受影响较男生大,另外超过6-10Gy的全身放疗和在青春期移植在将来不能生育的风险最高。M5的移植不需要放疗,但是需要清髓,所以,你家小朋友不能说一定不能生育,但是不能生育的可能性还是蛮大的。


11


Q:女孩,7岁,急性淋巴细胞白血病2型,已结疗。16年2月发病,治疗后18年10月停药。去年9月发现脸肿,彩超检查显示右下颌骨骨质破坏。骨穿检查未发现复发迹象,但脸颊同一部位肿胀反复4次,3次骨穿检测结果均未显示异常。

  请问这种情况是否考虑复发?如果是,应该如何选择治疗方案?

A:患者的病史不够详细,根据已有信息,有骨质破坏是需要警惕髓外复发的。建议在该部位做增强磁共振(增强MR)检查,增强MR提示不排除恶性疾病的话,需要做局部活检以明确性质。根据活检病理结果制定治疗方案。如果结果是髓外复发,全身评估后一般采用系统化疗+局部放疗的方案。单纯髓外复发不需要造血干细胞移植。


12


Q:女孩,12岁,急性B淋巴白血病,治疗中。今年1月确诊,发病时白血病细胞88%,既不是高白细胞性白血病,也未发现基因染色体异常。化疗15天后残留42%,39天残留0.44%,79天残留0.08%,现化疗97天,请问这种情况应该是继续化疗还是考虑移植?

A:从小朋友的治疗反应来说,第15天骨髓不理想,分子缓解得也比较慢,但是残留的量又不算高(12周大多以10-3,即0.1%为界值),这部分患者的决策确实比较难。在上海儿医中心,小朋友的这个情况没有达到我们目前的移植指征,我们会继续观察,如果进入巩固治疗(大剂量甲氨蝶呤,大家常常叫它“大剂量黄药水”)后微小残留病变(MRD)仍未转阴,即MRD持续阳性,我们会建议做造血干细胞移植。


13


Q:男孩,5岁,急性B淋巴白血病,治疗中。4岁确诊,费城染色体阳性+IKZF1阳性,吃达沙替尼靶向药,按中危治疗。3个疗程后由于基因检测结果还是阳性,改为高危治疗。现已结束第6疗,第5疗后复查费城染色体基因为阳性,且第5疗基因阳性数量较第4疗有增加。请问:

  (1)这种是否属于预后不好的基因?

  (2)第5疗后基因检测结果仍然是阳性,是否考虑移植?移植后愈后效果如何?

A:IKZF1是预后不良的基因,其复发风险增加。小朋友治疗反应也不理想,这种情况下建议行异基因造血干细胞移植。移植前尽可能争取微小残留病变(MRD)阴性(基因阳性代表有微小残留白血病细胞),可做BCR-ABL1突变分析,以选择合适的TKI药物,必要时CAR-T等治疗以尽可能清除白血病细胞。

  移植前没有微小残留的患者5年生存率可达60%左右,而移植前低水平微小残留病变和高水平微小残留病变患者5年生存率大约分别为40%和20%左右。

王坚敏

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科副主任医师、舒缓团队负责人

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