孩子出现耐药,有什么解决方法? | 向日葵问答

文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵儿童 责任编辑:zhangyl 时间:2020-06-18

  『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。
  第105期,我们有幸邀请到复旦大学附属儿科医院血液科的王宏胜主任,问答专题为“儿童血液肿瘤”方面的问题。



  Tips:因为无法对患者面对面进行诊断,不了解患者的具体病情,医生的意见仅作参考,具体治疗方式请咨询主治医生。


01


  Q:女孩,3岁,急性B淋巴细胞白血病,按照15方案进行化疗,19天微小残留病变0.3%,46天残留转阴。二疗CAM治疗中第五天因发烧停止后两天化疗,三疗大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)阶段,因为第一次大剂量甲氨蝶呤反应强烈,起了一身皮疹,口腔溃疡严重,第二次第三次分别将甲氨蝶呤减量。请问:
  (1)她这种情况,二疗和三疗都没有足量用药,是否影响治疗效果?
  (2)是否需要方案外的加强巩固?谢谢!


  A:部分患者在治疗过程中会发生不同程度的不良反应,遇到不良反应时药物减量是常用的做法。
  HDMTX的不良反应相对较多,减量也常见,目前还没有HDMTX治疗过程中减量影响疗效的明确报道,但是发生严重不良反应引起严重后果的报道较多,所以治疗过程中需根据耐受情况适当调整剂量。
  通常情况下不会额外增加巩固疗程,增加不必要的巩固可能增加不良反应且并不能达到希望的效果,还会延迟后续化疗的进行而影响方案实施。


02


  Q:男孩,4岁,2月26日确诊急性B淋巴细胞白血病-L2,初诊定标危,开始治疗后,泼尼松试验反应不良,换地塞米松,开始化疗后,用柔红霉素效果不好,外周血幼稚细胞仍有5%,医生给换艾诺宁一次,15天骨穿微小残留病变10.94%,升到高危。请问:
  (1)耐药性问题有什么好的解决方法吗?
  (2)急淋B高危预后如何?
  (3)是否需要调整方案,或者使用靶向药之类的?谢谢!


  A:少数急性淋巴细胞白血病诱导缓解阶段反应不良,危险度会相应调整,高危B急淋预后明显低于标危和中危患者。
  后续治疗中需要密切监测骨髓微小残留情况,可以进行骨髓配型,如找到有合适的供体也可以适时进行造血干细胞移植。由于目前急淋的治疗方案基本相近,均按危险程度施治,所以后续治疗按高危急淋治疗。
  靶向药物仅适用于检测到一些有特定基因异常(如BCR-ABL融合基因阳性)的患者。靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗用于复发B急淋正在临床试验中。


03


  Q:女孩,4岁发病,现在5岁,白血病,治疗中。按照2003方案治疗的,每天吃达沙替尼,现在孩子处于维持阶段。请问:
  (1)维持期间巯嘌呤的量怎么控制?多长时间调整一次?
  (2)能随着血象的高低随时加减量让血象维持在期望值内吗?盼回复,谢谢!


  A:维持治疗期间巯嘌呤剂量根据血象进行调整,一般通过调整巯嘌呤剂量使白细胞维持在2.0~3.0×109/L。
  维持期间多数患者一周随访一次血常规,如果白细胞计数较高,加量后药物起效需要一定时间,可以观察1~2周再决定是否需要再次加量。
  每次增加药物剂量不宜太大,以免过量发生严重粒细胞缺乏引起感染。白细胞减少时及时减量,必要时可停药一段时间再逐渐加量。


04


  Q:女孩,13岁发病,现在14岁,孩子是B淋巴母细胞淋巴瘤三期中危,原发部位在卵巢,BFM方案已化疗10个疗程,再打一个阿糖胞苷就进入大维持,第十个疗程培门冬酶过敏,用的欧文门冬,隔一天打一次,共打了七次。请问:
  (1)培门冬酶和欧文门冬在治疗效果上有什么区别,对孩子预后有什么影响?
  (2)原发部位在卵巢,血卵屏障对化疗药有什么影响,用不用多加个疗程化疗?


  A:急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞性淋巴瘤治疗期间,培门冬过敏可以用短半衰期的欧文门冬替代,由于欧文门冬半衰期短,用药次数相应增加,两药物的治疗效果基本相近。
  血卵屏障的研究不多,特别是儿童,但是目前的方案已经考虑到这些屏障对肿瘤治疗的影响,所以按照方案治疗即可,不用额外增加疗程。


05


  Q:男孩,4岁发病,现在6岁,孩子得的是间变大淋巴瘤,化了八个疗程,已经结疗一年多了,结疗两个月做的PET-CT的检查,已经完全缓解,每次复查都挺正常。请问:
  (1)准备上幼儿园了,在生活饮食上有什么要注意的吗?
  (2)现在孩子都是单独给做饭吃,等上了幼儿园可以吃学校的饭吗?
  (3)超市里的零食一直都没敢给吃,可以给吃吗?
  (4)在学校里,要特别注意什么?能和普通小朋友一起做游戏,剧烈运动吗?
  (5)间变大淋巴瘤复发的症状是什么,发热吗?


  A:间变淋巴瘤化疗结束后和其他淋巴瘤一样定期检查随访,如果各项指标都正常是可以去幼儿园的,主要注意个人卫生及饮食卫生,避免交叉感染,一般托幼机构的饮食都有严格的监管标准。
  零食问题还是选择干净、安全的食品即可。其他方面我们鼓励和正常儿童一样生活、学习。
  间变淋巴瘤复发时症状因人而异,可以有发热的全身症状,也可以不发热,但复发时都可发现复发病灶。


06


  Q:男孩,4岁发病,现在6岁,2018年六月在天津确诊急性B淋巴细胞白血病低危,第一个疗程即缓解,TEL基因转阴。2019年8月份分到B组,回老家后只吃巯嘌呤和甲氨蝶呤,血象一直压不住。白细胞5.0,中性粒细胞2.0左右。原来在天津巯嘌呤只吃10mg。
  现在维持疗从吃的10mg加到了70mg,血象一直高,肝功吃着保肝的还可以。剩下还有6张表。请问主任是继续加药吗?这样复发率会不会增加?谢谢主任!


  A:部分患者维持期间血象会较高,需要增加巯嘌呤剂量,增加剂量后肝功能可能会受影响。
  有些患者大剂量应用后白细胞仍较高,可能和个人的药物代谢有关,如果偏离正常剂量较大仍不能降低白细胞,一般不建议一味增加药物剂量,以免发生较严重不良反应,可以和您的医生商议剂量是否还有增加的空间。
  低危患者复发率低于中危和高危患者,没有维持后期白细胞高增加复发率的直接证据。


07


  Q:男孩,5岁发病,现在6岁,2019年4月25日在右腹股沟处手术切除B淋巴母细胞淋巴瘤,5月10日开始化疗,骨髓幼淋细胞7%,四期中危,用BFM90化疗方案。治疗无大感染,现在最后一个大疗已结束,马上进入大维持评估。请问:
  孩子在去年5月、8月已做了两次PET-CT,维持前评估是否还得做PET-CT?


  A:PET-CT检查是近年来淋巴瘤评估中使用的新诊断方法,在成人淋巴瘤中应用较多,对儿童淋巴瘤治疗中评估的价值还有待研究。
  所以CT、MRI等传统检查是目前儿童淋巴瘤的主要评估手段,可以根据这些检查结果决定是否需要加做PET-CT检查,以上建议供参考。


08


  Q:女孩,6岁发病,现在8岁,非霏奇金T淋巴母细胞淋巴瘤三期,治疗中。出院小结上面写的已经好转,脖子上的肿瘤已经没有了,我们现在是维持阶段。请问:
  (1)我家小孩门冬过敏没有打会不会对后面的治疗有影响?复发率高吗?
  (2)像我们这种维持要多长时间?后面的疗程怎么走的?
  (3)我们本来两个月评估一次,这次疫情严重我们没有去复查,在当地只做了腰穿,这样会有影响吗?


  A:门冬酰胺酶在淋巴母细胞淋巴瘤的治疗中确实有比较大的作用,一般某种门冬酰胺酶过敏可以尝试更换其他的门冬酰胺酶(例如培门冬酶过敏可换用欧文门冬)。
  部分患者治疗过程中发生严重胰腺炎或过敏反应,更换药物后仍然过敏,那只能不使用门冬酰胺酶,治疗过程中密切随访。
  目前T淋巴母细胞淋巴瘤的治疗方案和急性淋巴细胞白血病相似,总疗程在2年左右,治疗方案大多按照BFM 90方案为基础的化疗方案。淋巴瘤三期患者应定期复查,现在疫情缓解,建议继续在原治疗单位进行后续的治疗及随访。


09


  Q:女孩,8岁发病,现在9岁,急性B淋巴细胞白血病(高危),19年3月在北京确诊,IKZF1阳性,15天复查转阴,比较顺利的完成了18方案的11个化疗,大化疗结束后复查骨穿没异常,现第一个维持疗完成。请问:
  (1)这个基因容易反复吗?
  (2)高危+基因问题复发率高吗?
  (3)维持第15天用环磷酰胺和阿糖胞苷各290mg,第22天用长春地辛4mg,发烧至39℃口服一次退烧药降至正常体温,第16天开始血小板从150一直掉,第23天最低掉到2,请问是什么原因,需要调整药量吗?


  A:IKZF1是费城染色体(Ph)样基因,不是预后良好的基因,高危组患者复发率高于低危中危组,鉴于您的治疗反应较好,建议定期监测骨髓微小残留病变(MRD),如果出现残留往往预示复发迹象,需要移植治疗等。
  高危患者维持治疗时使用到的环磷酰胺和阿糖胞苷,有时骨髓抑制作用较大,感染及血小板减少是化疗后骨髓抑制的结果。一般来说不良反应可控时无需调整用量。如果每次使用都发生严重不良反应,需与负责医生商议是否需要调整用量。


10


  Q:男孩,1岁,急性淋巴细胞白血病(标危),现在第二个疗阿糖胞苷2天。确诊时,高度怀疑睾丸浸润,定期复查彩超跟核磁。没有特殊治疗跟检测。融合基因阴性,染色体好。请问:
  这个睾丸浸润什么时候着手干预比较好?


  A:不知道目前应用的是什么治疗方案,如果考虑睾丸浸润,大多数治疗方案会将患者归入中危以上的危险度组。
  治疗上睾丸浸润患者大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)的剂量为5g/m2。大多数患者不需要手术或放疗干预,需定期复查。


11


  Q:男孩,5岁发病,现在7岁,急性B淋巴细胞白血病L2,已结疗。孩子18年1月确诊,因为没有相关基因,白细胞也不高(确诊前误诊为滑膜炎打了十天头孢),33天残留阴性而定的低危,经历5轮化疗。
  后进入维持期(28天一轮日:推碱后1周地塞米松+3周巯嘌呤),期间微小残留病变一直阴性,但是吃第13轮药后,出现0.03%微小残留病变。请问:
  (1)孩子维持期吃药一年左右骨穿出现微小残留病变0.03%,医院进行了3次化疗,目前微小残留病变为阴性,如果在上海出现这个水平的残留会建议移植还是强化疗控制?
  (2)孩子发病前有过误诊,打了10天头孢,会不会因此白细胞下降导致定危险等级不准确?是否因为初诊化疗药量不够导致有残留?


  A:维持期间免疫残留需要排除假阳性可能,有条件可以进行二代测序等其他方法复查骨髓微小残留病变,如果其他方法也阳性,可以根据配型情况考虑骨髓移植治疗。
  因为初诊时考虑低危,目前微小残留病变已阴性,建议密切监测,如果反复出现免疫残留,复发可能性比较大,需要考虑移植。起病时头孢等抗生素的应用不会对危险度分组造成影响。


12


  Q:女孩,2岁发病,现在3岁,急性B淋巴细胞白血病(中危),治疗中。2019年10月2日起化疗,采用2018年方案,目前处于延迟强化治疗VDLD方案。请问:
  (1)化疗后骨髓抑制重,请问有没有好的药品干预,缓解抑制?
  (2)血小板低除了打白介素11有没有其他更好的药品?
  (3)白介素11确实对心脏毒性很大吗?谢谢专家!


  A:急性淋巴细胞白血病中危组治疗剂量较低危组大,有些患者骨髓抑制也明显,目前除了支持治疗外没有特殊干预药物,如果经常发生严重不良反应,不能耐受,化疗药物剂量可能需要减少。
  血小板减少的应对策略主要为输注血小板等支持治疗,白介素11可促进血小板增生,在骨髓抑制期有一定效果,其他还有重组人血小板生成素等药物也可以用于化疗后骨髓抑制期,但以上药物并不能完全替代血小板输注。
  我们使用白介素11没有发现很大的心脏毒性。


13


  Q:女孩,9岁,白血病/M2,治疗中。孩子CEBPA 双突变、KIT突变,第一疗就化验骨穿完全缓解,没有融合基因,现在走化疗方案。请问:
  (1)这种情况需要移植吗?
  (2)如果结疗,会不会复发?


  A:不知道初诊时临床表现、白细胞和染色体核型等情况如何,一般急性髓系白血病根据初诊临床、实验室检查结合染色体核型和基因及治疗反应分为低危、中危和高危组。
  高危组患者一般缓解后建议移植,低危组建议化疗,中危组可根据治疗反应和配型情况,家属和主管医生讨论共同决定移植与否。
  高危患者复发率高,低危组预后较好。但急性髓系白血病总体预后不如急性淋巴细胞白血病。复发较多发生于治疗结束后两年内。


14


  Q:男孩,13岁发病,现在14岁,霍奇金淋巴瘤,混合细胞型,已结疗。孩子一共做了八个疗,治疗时一直肝功能有点差,其他都还好。请问:
  结疗五个月了,每个月都查血常规,但这次查白细胞是正常的,中性粒细胞低,单核细胞和淋巴细胞百分比偏高,这是为什么?会不会肿瘤细胞又活跃了?谢谢王主任百忙之中帮我解答!


  A:霍奇金淋巴瘤的预后良好,如果白细胞总数正常,单核和淋巴细胞比例高,请首先排除近期是否有病毒感染情况,霍奇金淋巴瘤的复发诊断还是要依靠CT、磁共振等影像学检查。




  每周我们都会邀请顶尖专家参与,大家可以在征集问题的文章中找到提问方式,向专家提问,专家老师会选取相关的问题进行回答。


  问题整理 | 刘昕

  责编 | 左佳

  排版 | 博雅

  校对 | 何飞

王宏胜

复旦大学附属儿科医院血液科主任

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