神经母细胞瘤如何避免肿瘤原位复发？

        整理 | 顺钰

        责编 | 左佳

        排版 | 博雅

        校对 | 姜姜

        『向日葵问答』是向日葵儿童旗舰科普项目。

        第90期，我们有幸邀请到浙江大学医学院附属儿童医院肿瘤外科王金湖老师，为我们解答关于“小儿恶性实体肿瘤综合治疗”方面的问题。

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        Tips：因为无法对患者面对面进行诊断，不了解患者的具体病情，医生的意见仅作参考，具体治疗方式请咨询主治医生。

01

        Q：女孩，13岁，左卵巢低分化支持-间质细胞瘤（部分网状型），目前已结疗。2016年10岁时手术，术后病理为卵巢低分化支持-间质细胞瘤，PEB方案化疗2个疗程结疗。4个月后膀胱附近复发，再次手术，术后病理肉瘤，行VAI＋VCE方案4个疗程结疗。4个月后膀胱再次复发，术后病理为低分化肉瘤，化疗13次+放疗25次结疗。1个月后复查，肺部转移，切除肺部结节，术后化疗4次+靶向药。

        请问王主任，这种情况孩子预后如何？该怎么办？卵巢支持-间质细胞瘤为何复发后，变成肉瘤？有治愈的案例吗？谢谢王主任！

        A：支持-间质细胞瘤属于性索间质细胞瘤，低分化的卵巢支持-间质细胞瘤治疗以手术配合术后化疗为基本治疗方案，PEB是一线化疗方案之一[1]，总体来说没有播散和远处转移的支持-间质肿瘤治疗效果良好[2]。

        复发的肿瘤病理为肉瘤，且再次复发术后病理仍然是肉瘤，两次病理诊断一致，但是没有提供具体的类型，我们知道肉瘤是一大类肿瘤的统称，不知道有没有可能做进一步的病理及分子检测，明确肉瘤类型。

        至于为什么会发生这样的情况，可能的机制有几种：一种可能是第二肿瘤（又称第二原发恶性肿瘤），是指在一种恶性肿瘤治疗后发生的与前一种不同性质的原发恶性肿瘤，其发生机制与第一肿瘤治疗过程中的化疗及放疗的损害可能相关；还有一种可能是这两种肿瘤是在类似的环境和条件基础上各自独立发生的，可能与体内的基因变异等相关。

        在我们自己诊治的患儿中，我们有遇到左肾母细胞瘤同时合并右侧后腹膜神经母细胞瘤的病例，也有遇到过白血病合并神经母细胞瘤的病例。

        多次复发且合并肺转移，治疗有一定难度。但是从你提供的资料看目前是临床完全缓解的状态，有研究表明横纹肌肉瘤合并肺转移3年无事件生存率仍可以达到40%左右[3]（当然跟具体病理类型相关），认真随访，定期复查，做好后续工作。

02 

        Q：男孩，8岁，横纹肌肉瘤刚确诊。前期就是检查，对症吃了些退烧和吗啡片止痛。北京的2家医院通过骨髓活检确诊横纹肌肉瘤，胰腺、胸腺有占位，眉骨隆起，骨髓转移。医生说骨髓转移极其罕见，预后特别不好，且容易复发。目前只能化疗。

        想问问王医生，目前还有其他治疗手段吗？骨髓转移确实就是治不好了么？谢谢！

        A：首先，横纹肌肉瘤“骨髓转移极其罕见”的说法不是非常确切，实际上骨髓是横纹肌肉瘤常见的转移部位之一，曾经有研究对788例存在远处转移的横纹肌肉瘤患儿做了统计分析，发现最常见的转移部位是肺（47%），紧随其后居第二位的就是骨髓（38%），所以在浙大儿院初治评估的患儿中骨髓穿刺是作为常规的检查项目的[3]。

        根据你的症状描述，是在胰腺、前纵隔、眉骨和骨髓等部位存在病变，不单单是骨髓的问题，不论何处是原发部位都可以认为存在远处转移，这种情况治疗的确非常困难，有一项大样本的多中心研究的统计结果显示同时存在骨和骨髓转移的患儿3年无事件生存率约为20%。

        当然，进一步的病理分型很重要，儿童横纹肌肉瘤以胚胎型最为常见，其次为腺泡型，其中胚胎型对化疗相对敏感，治疗预后相对较好，所以还是需要请病理专家进一步明确病理亚型。

        化疗是目前首选的治疗，方案可以考虑VAC以及VDC/IE方案，根据治疗情况调整；对于难治性病例，临床研究表明贝伐单抗或替西罗莫司（一种mTOR抑制剂）联合化疗可能获得更好的治疗效果[4]；可以考虑应用活检的标本做分子检测，对肿瘤的分型及寻找可能有效的靶向药物都有一定帮助。

03

        Q：男孩，1岁，肾母细胞瘤治疗中。前期在上海的医院确诊的。左肾脏肿瘤9公分，并有左侧静脉瘤栓，腹腔淋巴增大（疑似转移）。由于手术难度大，进行两次无病理化疗，肿瘤降到3公分！现在刚手术成功，术中病理显示有少量肿瘤残余，大量肿瘤坏死。

        王主任您好，我们11月初去您那里进行了咨询，也认真听取了您的建议，留在靠近家乡的医院进行治疗。现在手术结束，术中病理显示只有少量肿瘤残余；请问一下，后期治疗方案有什么建议？还是继续等到术后石蜡病理报告，再决定后期治疗方案？

        A：1岁男孩，左肾肿瘤合并左肾静脉瘤栓，按照UMBRELLA Protocol SIOP 2016方案，无病理化疗是符合规范的，化疗后手术成功，完整切除肿瘤是治疗的阶段性胜利。

        术后病理只有少量的肿瘤残留是好消息，说明肿瘤对化疗比较敏感。但仍需高度关注术后病理，UMBRELLA Protocol的治疗策略主要是由术后的病理性质及残留成分等决定的，具体的治疗方案我们在《世界小儿外科杂志》（World Journal of Pediatric Surgery，WJPS）上做过较为具体的分析[5]，可供参考。肾母细胞瘤总体治疗效果良好，要对治疗有信心。

04

        Q：男孩，4岁，神经母细胞瘤四期治疗中。今年5月发病，原发灶腹膜后，转移到同侧淋巴结，骨髓、骨头、器官没有，MYCN不扩增，ALK基因阳性，现4个疗后已手术切除原发灶和转移灶。B超显示手术切除非常干净，包绕的血管壁也处理地很干净，周围淋巴结也切除很干净。

        请问：结疗后可不可以不放疗，不吃维甲酸，直接走小疗维持的方法呢？谢谢！

        A：有血管包绕的神经母细胞瘤多数情况下不会采用所谓的整块切除（en bloc resection）策略，基于血管骨骼化的肉眼全切（gross total resection）是目前的经典策略，指的是肉眼可见病灶的完全切除，在瘤床及血管壁等处可能有肿瘤细胞残留，这些细胞需要术后的化疗和放疗来进一步清除。

        所以目前主流的儿童肿瘤协作组织的推荐方案（包括中国抗癌协会的CCCG方案）都建议对高危组患儿的原发部位进行放疗，以减少术后复发[6]。

        维甲酸用于中高危组患儿化疗后的维持治疗可以减少神经母细胞瘤的复发及转移等事件是有多项研究数据证实的，也是COG、SIOP以及CCCG的指南或者专家共识推荐的，所以建议根据治疗规范口服。

05

        Q：女孩，8个月，神经母细胞瘤治疗中。化疗2次，确诊神经母细胞瘤3期中危。如果神经母细胞瘤包裹腹主动脉及其他血管是否手术难度风险很大，不能完全切除呢？宝宝目前肿瘤9.6×3.4×6.3cm。谢谢王主任！

        A：重要的血管包绕被认为是影像学定义的危险因子（Image-definedrisk factors， IDRFs ）[7]。

        在临床所见的神经母细胞瘤病例中，仅少部分患儿就诊时不存在血管包绕等IDRFs，这部分患儿我们会尽可能尝试用腔镜（包括机器人手术）微创切除；多数患儿就诊时存在或多或少的血管包绕。

        的确，血管包绕尤其是主动脉、肠系膜上动脉、腹腔干、腔静脉等大血管的包绕，增加了手术的难度和风险，但绝大多数病例可以基于术前的数字影像，应用血管骨骼化精准切除技术，来实现肿瘤的肉眼全切（Gross total resection）。

06

        Q：女孩，3岁，神经母细胞瘤治疗中。术前化疗四次，术后四次，术后一直都有一个两公分的结节。

        请问王主任，现在这个结节是否应该再次手术？还有看介绍浙大儿童医院现在肿瘤有免疫治疗了是吗，包括神经母细胞瘤吗？

        A：不知道孩子是什么危险度分组，是否存在其它转移病灶，如果不存在其它转移灶，这个结节的手术可以适当积极些；如果还有其它转移病灶，手术建议更谨慎些。

        当然，直径2cm的结节是否需要再次手术，主要取决于结节是否有活性和是否有进展，可以考虑在治疗结束后行PET-CT或者PET-MR检查（有条件也可以考虑MIBG检查）。另外建议超声动态观察，密切随访。如果结节代谢活性高，或者有进行性增大趋势，建议再次手术治疗；否则可以继续密切监测。

        目前浙大儿院的肿瘤免疫治疗项目已经应用于白血病和淋巴瘤的临床治疗，汤永民教授团队在CAR T治疗方面取得了一系列进展。但神经母细胞瘤相关的免疫治疗和病毒溶瘤等技术，目前还在实验室阶段。

        目前为止，全世界范围内还没有看到非常成功的神经母细胞瘤CAR T治疗方案应用于临床。

07

        Q：女孩，3岁，孩子六月份查出肾上腺肿瘤，进行肾切除手术，发现是神经母细胞瘤四期高危，后开始化疗，但已经转移，现在五个疗了，肝上还有转移，比之前有缩小，不到两公分。

        请问王主任，孩子肝上转移的还需要手术吗？如果手术什么时候做合适呢？谢谢！

        A：孩子是四期高危组，但不知道具体的转移情况和目前转移病灶的控制情况。但有一点必须强调：尽管手术是神经母细胞瘤综合治疗中的一个重要环节，我们主张在安全的前提下尽可能清除肉眼可见病灶，但必须把四期高危组的神经母细胞瘤看作是一个全身性系统性的疾病。

        所以，肝脏残瘤结节是否需要进一步手术，应该看手术切除后是否对孩子的总体治疗有帮助。

        或者说，如果其它转移病灶都稳定，而肝脏病灶有进展，我们应该选择积极手术；如果病灶都稳定，可以考虑密切随访观察；如果各转移部位都有进展则需要考虑调整化疗方案。当然，如果需要对肿瘤标本进行敏感药物筛选，可以考虑手术。

        就目前描述的情况，建议按照计划继续化疗，密切观察肝脏结节的活性和大小变化，综合患儿的整体治疗情况决定是否手术以及手术时机。

08

        Q：男孩，3岁，膀胱胚胎性横纹肌肉瘤治疗中。目前正在进行术前第五次化疗。

        王主任，请问膀胱胚胎性横纹肌肉瘤保膀胱治愈率高吗？是否需要放化疗同步进行？谢谢！

        A：膀胱是否能够保留主要跟横纹肌肉瘤发生和累及的部位有关，发生在前列腺、膀胱颈部的肿瘤常常涉及是否保留膀胱的问题，其余部位的膀胱横纹肌肉瘤还是可以安全地保留膀胱的。

        近年，功能性保留膀胱的手术逐步被国际主流的儿童肿瘤专家接受，尤其是在胚胎型横纹肌肉瘤的患儿中。

        欧洲2016年发布的一项多中心研究统计结果显示，膀胱前列腺部横纹肌肉瘤保留膀胱的比例超过了80%，而同时这组患儿的5年无事件生存率超过87%[8]。

        考虑到膀胱前列腺部的横纹肌肉瘤彻底切除比较困难，对于多数患儿都推荐放疗。

        同步放化疗被认为可以有效降低复发率，但也有研究表明可能会给周围正常组织带来相对严重的损伤，所以也有推荐在化疗结束6周后再开始放疗[9][10]。这些方案各有利弊。

        考虑可能加重的组织损伤在可接受的范围内，目前在患儿可以耐受的前提下，我们还是倾向于推荐同步放化疗的方案。

09

        Q：男孩，5岁，神经母细胞瘤两次原部位复发。2017年1月开始化疗、5月手术、8月自体干细胞移植、10月放疗（21Gy，15次），11月结疗。

        2018年7月原部位复发，8月进行第2次肿瘤切除手术，9月（术后18天）做B超又检查出原部位复发灶，9月第2次放疗（21Gy，14次）。2019年5月肿瘤原部位再次复发，化疗5次后，11月5日进行第3次手术，未能全部切除，有少量残留，现在术后正在化疗，准备第3次放疗。

        请问王主任，后续怎么治疗才能避免肿瘤原部位再次复发？非常感谢！

        A：复发可能与两个因素有关：一是局部肿瘤的残瘤；二是残瘤肿瘤细胞对化疗和放疗的抵抗。

        想要降低复发的几率也只能从这两个方面入手：一是手术尽可能切除肉眼可见病灶，也就是我们说的实现局部肉眼全切（GTR），对某些包绕血管的顽固病灶，在可能的区域可以考虑人工血管置换达到彻底清除病灶的目的；

        二是尽可能采用可能敏感的化疗方案以及采用更精准的放疗技术，在有明确病灶存在且能准确定位的前提下可以考虑TOMO或者质子放疗。

10

        Q：男孩，2岁，神经母细胞瘤四期治疗中。肾上腺神经母细胞瘤，活检手术确诊，低分化型，全身多处转移，MYCN基因扩增，四期高危。化疗4次，手术切除肿块，正在第5次化疗。 

        请问：

        （1）目前国内四期高危均推荐干细胞移植，但是否有确切疗效？是单移植还是双移植？

        （2）国外有免疫治疗，国内是否有引进计划？

        （3）对成人肿瘤有效的K药、O药是否能用于儿童神经母细胞瘤？谢谢王主任解答！

        A：（1）在后续没有免疫治疗的情况下，四期高危组患儿还是推荐接受干细胞移植的。目前的研究数据表明，双移植的效果要优于单次移植。

        （2）目前已经有多家免疫治疗供应商在寻求进入中国的机会，国家也已经把神经母细胞瘤的免疫治疗药物列入快速通道审批药物，希望国内患儿可以早日接受免疫治疗。

        （3）K药、O药并非治疗肿瘤的万能钥匙，在成人也不是对所有肿瘤都有效，对于儿童肿瘤的应用经验更是有限，有患儿尝试使用过并没有取得很显著的疗效。

        所以还是要回归到药物的基本作用机制，使用前可以对肿瘤做相关的分子检测，比如肿瘤的MSI等，这样可能可以提高使用的有效率。

11

        Q：男孩，11岁，小儿纵隔卵黄囊瘤治疗中。9月底确诊，因肿瘤过大无法直接手术，11月1日至11月3日接受第一期化疗，同时服用安罗替尼，11月15日接受手术，成功切除全部肉眼可见肿瘤，现在为术后恢复阶段，同时11月25日申请基因检测及血液检测，现正在等待检测结果，以确定后续化疗或用药方案。

        想请问王主任此病预后如何，手术后该如何治疗？谢谢！

        A：卵黄囊瘤又称内胚窦瘤，是儿童最常见的恶性生殖细胞肿瘤，多数患儿在化疗敏感，完整切除配合规范化疗预后良好。

        目前推荐的一线化疗方案是JEB或者PEB方案，两个方案均疗效确切，总体治疗效果也基本近似。

        总疗程通常推荐甲胎蛋白降至正常水平后2-4疗。相关内容可以参考我们发表在小儿外科国际权威期刊Journal ofPediatric Surgery上的论文[11]。

12

        Q：女孩，5岁，节细胞神经母细胞瘤三期治疗中。基因都是好的，无转移，纵隔手术锥间孔有残留，化了四个疗，感觉没啥效果，目前在放疗。

        请问王主任：

        （1）放疗过后，如果还是有残留怎么办？

        （2）要是残留放疗之后没有了还要不要化疗了，后期预后怎么样？谢谢！

        A：（1）对于节细胞神经母细胞瘤，放疗不可能彻底去除残留病灶，放化疗仅对降低其中的神经母细胞成分活性可能有帮助。

        （2）如果病理为混杂型节细胞神经母细胞瘤，椎间孔少量残留可以临床观察，密切随访，多数患儿预后良好。

        以上建议仅供参考。

13

        Q：女孩，3岁，节细胞神经母细胞瘤混杂型二期-中危，已结疗。2岁7个月因咳嗽拍片发现左后纵隔有阴影，术前抽血神经元特异性烯醇化酶（NSE）是16.3，经过微创手术，又化了6个疗，NSE一直没有下降，在15、18、19、21左右徘徊，期间影像学都是正常的，后来就结疗了。

        结疗后复查两次了，每次影像学都是正常的，就是NSE不下降，最近一次是29点几，很担心不知道怎么排除疑虑，想请问王主任我们该怎么办？谢谢解答！

        A：神经元特异性烯醇化酶（NSE）是神经母细胞瘤的诊断及监测的一个重要指标，但NSE有几个特点需要大家了解下：

        （1）NSE对神经母细胞瘤监测敏感性较高，但特异性相对较低，也就是说神经母细胞瘤进展时NSE常表现为明显升高，但是很多其它因素比如病毒、细菌感染等也可以引起NSE增高，所以对于临床上没有特殊症状或影像学表现的一过性的NSE增高不需要太紧张。

        （2）对于儿童及青少年人群，并没有一个准确的参考值范围，目前多家检测机构的参考值范围都是参考成人的区间提供的。

        20左右的NSE水平可能认为是在正常水平，化疗也不可能降到正常水平以下，所以不用特别担心，定期复查监测变化就可以了。

14

        Q：男孩，3岁半，3月底确诊为肝母细胞瘤，5月份王主任帮忙手术，8月底结疗。治疗期间一直用小五福的方案（第一天顺铂+长春地辛，第二天氟尿嘧啶），术前2个疗，术后5个疗，其中甲胎术后一疗检测正常。现阶段每个月复查甲胎蛋白都正常。

        请问王主任，肝母结疗后应该注意些什么？还有就是为什么神经元（NSE）指标偏高，一直在16-20左右？谢谢！

        A：术后的重点是定期复查，主要指标是超声和甲胎蛋白（如果术前有人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高的还要重点关注HCG），NSE在20左右可以认为是正常的，不用紧张。

        此外需要注意一些化疗并发症相关指标的观察，比如心肌损伤相关的心肌标志物、肝肾功能相关的生化指标，此外还有血常规、铁代谢等。

        孩子的预防接种，建议在化疗结束半年后进行免疫功能评估，如果各项指标合格，就可以考虑恢复接种疫苗。化疗后的营养相关问题可以听听每周三上午病房里开设的免费肿瘤营养小课堂。

        手术化疗一路顺利，术后甲胎蛋白降至正常且保持稳定，感觉肿瘤君已经滚蛋，恭喜啦！

        参考文献：

        1. PDQ：PDQ Pediatric Treatment Editorial Board. Childhood Ovarian CancerTreatment (PDQ®): Health Professional Version. 2019 Dec 12. In: PDQ CancerInformation Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute(US); 2002-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK550996/

        2. Schneider DT, Orbach D, Cecchetto G,Stachowicz-Stencel T, Brummel B, Brecht IB, et al. Ovarian sertoli leydig celltumours in children and adolescents: An analysis of the european cooperativestudy group on pediatric rare tumors (expert). European journal of cancer (Oxford, England : 1990).2015;51:543-550

        3. Oberlin O, Rey A, Lyden E, Bisogno G,Stevens MC, Meyer WH, et al. Prognostic factors in metastaticrhabdomyosarcomas: Results of a pooled analysis from united states and europeancooperative groups. Journal of clinicaloncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.2008;26:2384-2389

        4. Mascarenhas L, Chi YY, Hingorani P, AndersonJR, Lyden ER, Rodeberg DA, et al. Randomized phase ii trial of bevacizumab ortemsirolimus in combination with chemotherapy for first relapserhabdomyosarcoma: A report from the children's oncology group. Journal of clinical oncology : official journalof the American Society of Clinical Oncology. 2019;37:2866-2874

        5. Wang J, Li M, Tang D, Gu W, Mao J, ShuQ. Current treatment for wilms tumor: Cog and siop standards. World Journal of Pediatric Surgery.2019;2:e000038

        6. 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会, 中华医学会小儿外科分会肿瘤学组. 儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识.中华小儿外科杂志.2015

        7. Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF,Brisse HJ, Cecchetto G, Holmes K, et al. The international neuroblastoma riskgroup (inrg) staging system: An inrg task force report. Journal of clinical oncology : official journal of the American Societyof Clinical Oncology. 2009;27:298-303;36:3-7

        8. Seitz G, Fuchs J, Sparber-Sauer M,Leuschner I, Godzinski J, Klingebiel T, et al. Improvements in the treatment ofpatients suffering from bladder-prostate rhabdomyosarcoma: A report from thecws-2002p trial. Annals of surgicaloncology. 2016;23:4067-4072

        9. Kieran K, Shnorhavorian M. Currentstandards of care in bladder and prostate rhabdomyosarcoma. Urologic oncology. 2016;34:93-102

        10. Saltzman AF, Cost NG. Current treatmentof pediatric bladder and prostate rhabdomyosarcoma. Current urology reports. 2018;19:11

        11. Wang J, Zheng Z, Qiu Y, Tou J, Liu W,Xiong Q, et al. Primary mixed germ cell tumor arising in the pancreatic head. J Pediatr Surg. 2013;48:e21-24

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