儿童晚期横纹肌肉瘤新希望:HER2靶向CAR-T治疗

文章来源:向日葵儿童 作者:专业的 责任编辑:hanping 时间:2020-08-22


        横纹肌肉瘤是儿童中最常见的软组织恶性肿瘤,虽然总体生存率在70%以上,但晚期转移性的横纹肌肉瘤生存率一直不太理想,很容易复发。

        在历经初治化疗和放疗后,复发后再次长出的肿瘤细胞,犹如钢筋水泥土下的野草,比之前更加难以杀灭。

        患者想要通过化疗、放疗来获得长期生存,希望更加渺茫。


图1


        不过,2020年7月15日,权威期刊《自然通讯》(Nature Communication)上发表了一项鼓舞人心的研究结果:一名年仅7岁、患有骨髓转移晚期腺泡性横纹肌肉瘤(Ⅳ期高危)的男孩,在肿瘤骨髓复发后,通过一项叫做HER2 CAR-T的新疗法,再次获得了完全缓解!并且,在结束治疗20个月之后,仍然持续完全缓解。

        多么振奋人心!


患儿CAR-T治疗前后肿瘤情况对比。左图是治疗前的PET-CT检查结果,右小腿处为原发肿瘤病灶(左下图箭头),并且全身骨髓有广泛转移(左上图箭头);右图是第三次HER2靶向CAR-T细胞输注后6周的PET-CT结果,骨髓及全身各处没有明显的肿瘤病灶。(图2)


        CAR-T治疗是什么,能不能治儿童实体瘤的治疗,有什么副作用吗?针对这些问题,我们邀请到中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科朱佳医生为大家解答。


图3


什么是CAR-T治疗?

        CAR-T治疗全名为“嵌合抗原受体T细胞免疫治疗”。它是将患者自身或他人的T细胞(一种免疫细胞)提取出来,在体外进行改造,让它能够识别患者肿瘤细胞上的特有标记,然后回输到患者体内,帮助消灭肿瘤细胞。

        在这项新研究以前,CAR-T技术主要用来治疗复发/难治B淋巴细胞白血病,效果非常可喜。

CAR-T治疗可以用于儿童实体肿瘤吗?

        既然CAR-T治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病这么有效果,那可以用在儿童难治/复发实体肿瘤上吗?

        并不那么容易。

        这是因为,要想让CAR-T疗法有效治疗肿瘤,至少需要满足三个条件:

        第一,肿瘤细胞上得有独特的标记,以便CAR-T细胞有的放矢,不会认不出或者认错目标。

        所以这种标记需要在肿瘤细胞上含量较高,而在正常组织中最好含量较低,或者干脆没有,以免CAR-T细胞敌我不分,事与愿违。

        第二,要想治疗肿瘤效果好,CAR-T细胞在患者体内不能昙花一现,要能一直存在,持久“杀敌”。

        第三,CAR-T细胞输注后副作用小,能在“杀敌”同时,让患者很好地耐受。

        儿童实体肿瘤的CAR-T治疗主要难在前两点——大部分的实体肿瘤都缺乏特异的标记;同时,输入的CAR-T细胞很难长期稳定的地在体内“繁殖”。

这项新研究有什么突破?

        这项新研究里的这位患儿得的是骨髓转移的晚期横纹肌肉瘤,这种情况的患儿里,有一半的生存时间在一年半以下。而这位参与研究的患儿,从第一次输注CAR-T细胞算起,至今已经生存了4年多,而且至报道时,一直是无病生存。这是非常惊人的效果。

        这么好的效果,原因在于:

        第一,这个孩子无论是腿部肌肉处的肿瘤细胞,还是骨髓中的肿瘤细胞,都表达了一种叫做HER2的特殊标记,可以作为CAR-T细胞识别的靶点。

        第二,在进行CAR-T治疗前,医生给这个孩子进行了环磷酰胺和氟达拉滨的化疗预处理,去除了孩子体内的淋巴细胞,同时让孩子体内一种叫白介素15的免疫分子水平升高。这两者可以帮助CAR-T细胞扩增,使得输入的CAR-T细胞能够长时间“繁殖”,持续发挥作用。

        第三,这个孩子总共接受了数十次的CAR-T治疗,疗效得到了巩固。这是一个很有意义的现象——虽然这个孩子的CAR-T治疗效果很好,但其过程并不是一帆风顺。在第一阶段CAR-T治疗获得完全缓解6个月后,肿瘤再次在骨髓中复发。

        幸运的是,复发的骨髓肿瘤细胞仍然表达有HER2分子,因此医生让孩子再次接受了同样的HER2 CAR-T治疗,再次完全缓解。

        此外,这项研究中所用的CAR-T细胞上存在PD-1高表达,因此可以加上PD-1抗体一起治疗。这可能是这个小患者治疗效果这么好,至今长期完全缓解原因之一。

HER2靶向CAR-T治疗会不会有副作用?

        有,但是不严重。

        研究中的这位患儿在每次输注CAR-T细胞的12小时之内,出现过发热、精神萎靡、寒战、恶心等副作用,但都比较轻微,经过处理后,能够在3天之内缓解。

        也正是因为副作用不太严重,这个7岁的孩子才能坚持数十次的CAR-T治疗。

这项研究对患横纹肌肉瘤的孩子有什么特殊意义?

        这项治疗效果出色的研究,给儿童晚期转移性横纹肌肉瘤的治疗提供了很有意义的研究案例。

        通过动态监测发现,这项研究中的这位患儿在环磷酰胺/氟达拉滨的去淋巴细胞预处理后,患儿体内白介素15水平在很长时间内都可以检测到——白介素15可以帮助维持免疫细胞活性,让输入的CAR-T细胞在体内长时间“繁殖”。

        因此,CAR-T治疗可以激发患儿自身的免疫反应,并且持续了较长时间。这说明环磷酰胺/氟达拉滨预处理可能可以帮助提升HER2 CAR-T疗法的疗效。

        另外,这位患儿第二次复发后,又再次输注了HER2靶向的CAR-T 细胞,不过这次的CAR-T细胞中有高表达的PD-1,使得患儿可以同时接受PD-1抗体的治疗。

        这可能对CAR-T治疗的效果起到了推波助澜的作用。这也说明,CAR-T治疗和PD-1抗体是可能联合使用,达到更好效果的。

        尽管这次研究的对象只有一位患儿,只是个例,上述的推测也还需要在更多类似研究中验证,但这项研究所展现出来的良好疗效无疑给众多苦苦寻求希望的患者和医者带来了曙光。

        也许不久的将来,CAR-T的靶向治疗将取得更大的突破,成为难治/复发儿童实体肿瘤的又一利剑。


图4


        参考文献:

        Hegde, M., Joseph, S.K., Pashankar, F. et al. Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child with metastatic rhabdomyosarcoma. Nat Commun 11, 3549 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17175-8


        编辑 | 严青

        排版 | 博雅

        校对 | 阿兜·兜

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