贝林妥欧有用吗？得了胰腺炎后，再用培门冬影响化疗效果吗？



本次的“专家问答”栏目邀请解答疑问的专家是深圳市儿童医院血液肿瘤科的麦惠容主任。

麦主任擅长各类白血病的诊治，专攻急性淋巴细胞白血病。

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Q:4岁女孩，3岁确诊急淋B，L2型，TAF15-ZNF384、IFF01-RASL10B融合基因阳性，PTPN11、CCND3KRAS、KRAS基因突变，47，XX，t(12：17）（p13：q21），+21〔15〕/46，xx〔5〕，评级低危。请问：

1.dup（21）（q11.2q22.3），21号染色体多一条，孩子目前3岁半，无唐氏综合征的临床表现，能判定为唐氏综合征吗？

2.这里的21号染色体异常是先天的，还是后天变异的？

3.两个融合基因和三个基因突变对白血病的预后影响？

A：1.无唐氏综合征表型，不能诊断为唐氏综合征；

2.新发诊断的时候骨髓染色体核型分析提示21号染色体异常，考虑异常来源于肿瘤细胞，可能体细胞异常。建议经过化疗缓解后复查骨髓或者外周血染色体核型分析可以帮助判断。结合患儿病史诊断为急性淋巴细胞白血病，考虑为体细胞异常可能性大。

3.患儿检查出的两个融合基因和三个基因突变考虑是是通过全转录组检测的结果。如果能提供完整的报告，里面包含有融合评级以及突变频率和位点等信息，分析回答会更正确，因此以下对融合基因和突变位点的解读供参考。

根据文献报道，TAF15-ZNF384评级为1级，ZNF384基因重排（ZNF384r）目前报道有8个常见融合伴侣基因，包括TCF3、TAF15、CREBBP、BMP2K、EWSR1、EP300、ARID1B、SYNRG，携带ZNF384r的小儿BALL患者具有中等风险的预后特征(NCCN ped-ALL 2023 V1)；IFF01-RASL10B：按照中国儿童肿瘤协助组（CCCG）标准评级为2级，IFFO1被XRCC4募集到DNA损伤位点，并在与XLF平行的途径中促进DNA双链断裂修复，有研究报告IFFO1构成的核骨架的破坏是多种癌细胞中染色体易位频率升高的原因，IFFO1-RASL10B融合可能影响IFFO1基因功能，在ALL中待进一步研究；PTPN11体细胞突变在ALL中的检出频率约为7%，有文献报道该基因突变对ALL患者预后无影响，PTPN11突变可作为高超二倍体相关的次要事件发生；CCND3基因突变在ALL患者中有过报道，其中R271为突变热点，CCND3突变常导致一个缺失PEST域的截断蛋白，PEST域被认为参与了酪蛋白介导的CCND3的降解，伯基特淋巴瘤（BL）中CCND3基因突变检出频率为14.6%-38%，有研究表明BL患者中CCND3突变与ID3突变同时存在时预后不良；KRAS基因激活突变常与儿童ALL早期复发、化疗耐药等相关，研究发现，RAS突变通常是亚克隆的，研究报道，在标准和高危治疗患者中克隆性而非亚克隆性突变与不良结局相关(PMID:28972594)。

复发时，大多数RAS通路突变为克隆性。RAS突变在高超二倍体BALL患者中发生率较高，百人队列研究发现KRAS和CREBBP突变在高超二倍体ALL亚组复发时常同时存在，可能与早期复发相关，然而也有研究表明RAS突变对预后的影响不显著，需进一步研究确认，由于表型异质性，在没有遗传病临床表征或家族史的前提下，携带胚系突变的患者更容易诱发血液肿瘤。

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Q：8岁男孩，2022年10月确诊急淋B，BCR-ABL阳性。15天MRD23％，33天0.01%，15天吃达沙，33天基因阳，1组小阿糖后残留基因都转阴，二组后小阿糖后MRD0.01%，基因阳0.23，定高危，第一个甲氨蝶呤大疗后MRD阴，基因阳0.16。

请问：接上述治疗过程，十多天后骨穿残留无，基因0.021，第二甲氨蝶呤用药后浓度高18点多，引起腹部肾肝脏器肿大，停药，没有上门冬。这种情况该如何抉择，基因后续治疗该怎么选择？贝林妥欧有作用吗？或者上三代靶向药？

A：根据家长提供的病史，治疗可能采用的是华南地区儿童急性淋巴细胞白血病治疗协作组方案。根据MRD治疗反应，临床分型为高危。在诱导缓解期第一组阿糖胞苷治疗后骨髓MRD和基因转阴，但在后续骨髓评估中，流式细胞仪检测的MRD阴性，但是BCR-ABL基因阳性，需要进一步做ABL激酶区突变的检查。如果阳性，建议将第二代TKI达沙替尼换为第三代的TKI。

巩固治疗中的大剂量甲氨蝶呤通过监测目标浓度和残留浓度决定解救方法和次数，以保证治疗的效果和减少大剂量甲氨蝶呤相关副作用的发生，没有按计划应用的门冬酰胺酶可以后续补打。贝林妥欧单抗（倍利妥）是同时靶向CD19和CD3的双特异性抗体的免疫药物，在国内已批准用于治疗CD19阳性复发或难治的B急性淋巴细胞白血病，贝林妥欧单抗的作用靶点为CD19阳性细胞，因此需要明确BCR-ABL基因阳性的肿瘤细胞是否表达CD19，可以通过CD19磁珠分选后进行BCR-ABL基因检测，理论上只有CD19阳性的B淋巴细胞应用贝林妥欧单抗才能发挥抗肿瘤细胞的作用。

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Q：8岁男孩，6岁时确诊急淋B，走2016年华南地区急淋B低危方案，诱导化疗第15天mrd等于0.0001，第15天打培门冬后第九天并发胰腺炎，定性为轻症胰腺炎。后来再诱导化疗阶段正常使用最后一次培门冬。请问：得了胰腺炎后，再用培门冬影不影响化疗效果？是否需要调整方案加强治疗？现在是口服药物维持治疗阶段。

A：门冬酰胺酶主要的不良反应包括急性胰腺炎，根据文献报道，5岁～9岁的患者门冬酰胺酶相关胰腺炎（AAP）累积发生率为10.2%,儿童初次诊断为门冬酰胺酶相关胰腺炎的患者，再次应用门冬酰胺酶AAP复发率44％–63％。

对于轻型胰腺炎，暂停门冬酰胺酶，直到临床表现及体征消失，淀粉酶及脂肪酶恢复正常，并且影像学没有提示胰腺肿胀坏死之后可以再次使用门冬酰胺酶，并不影响化疗效果，如果有条件进行做门冬酰胺酶活性检测则有助于判断门冬酰胺酶在体内是否达到有效浓度。

为提高整体预后，尽可能使ALL患者的门冬酰胺酶治疗的完成度达75%以上，目前患儿处于口服巯嘌呤和甲氨蝶呤维持治疗阶段，如果患儿已完成全部的门冬酰胺酶治疗剂量的75%以上，则继续按计划维持治疗，不需要调整方案加强治疗。

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