徐晓军教授：MRD有哪些检测方法？维持期间要多久做一次MRD？

01 NGS里的IGH没有，只有流式，怎么精准查MRD？

Q：NGS里的IGH没有，目前只有流式，有什么办法能精准查MRD呢？

A：这个问题其实涉及到目前白血病微小残留病（MRD）检测的整体体系。

2025年，我们组织全国儿童血液肿瘤领域的专家共同编写了《儿童白血病微小残留病临床应用指南》，并于2026年1月发表在《中华儿科杂志》上。指南中对MRD检测方法及其临床应用进行了比较详细的介绍。目前白血病MRD检测主要有四种方法：流式细胞术、PCR、数字PCR以及二代测序（NGS）。其中，流式细胞术是目前临床应用最广泛的方法；PCR主要用于融合基因或特定基因突变的监测；数字PCR是在传统荧光定量PCR基础上的进一步提升，检测精度更高；而NGS则是目前灵敏度最高的检测技术。

虽然NGS相关检测在美国已经获得批准并广泛应用，但在国内真正开展和推广也就是近几年的事情，因此无论是技术本身还是结果解读，目前仍然比较复杂，很多医生和家长在理解和应用上都存在一定困惑。

对于IGH结果，需要特别说明的是，IGH相关指标并不只有一种。临床上常见的有IGH以及IGHDJ等不同类型的重排指标。如果检测到的是IGHDJ，那么这个指标本身并不是特别可靠，目前认为其阳性或阴性与复发风险的相关性并不强，预后意义有限，因此不需要过度关注。但如果检测的是IGH，相对来说就是一个较为可靠的MRD监测指标，需要引起足够重视。

一般来说，在治疗的诱导治疗结束时，NGS检测的MRD水平至少应下降至10⁻⁴以下，预后才相对更理想；到了化疗约3个月左右，绝大部分患儿的相关指标进一步下降，达到检测不到的水平。

不过，MRD监测过程中最大的难点之一在于，并不是只有IGH这一条克隆序列需要关注。还可能存在IGK、IGL等多种不同的免疫球蛋白重排克隆，而且往往不是单一的一条链，而是多条链同时存在。这也是为什么很多家长，甚至部分医生，在面对NGS报告时都会感到困惑。有些克隆始终呈阳性，但它究竟是否真正代表白血病残留，是否具有复发风险，并不是简单看阳性或阴性就能够判断的。

这些年，我们在这方面积累了较多经验，也发表了相关研究成果。目前我们还在建设一个面向全国儿童血液肿瘤医生开放的分析平台。未来医生只需要将相关序列输入系统，平台便可通过算法自动评估该克隆序列属于高风险、中风险还是低风险。如果属于低风险克隆，很多情况下并不需要特别处理，因为它未必代表真正的白血病残留；而对于高风险克隆，则需要更加重视，并结合临床情况进行进一步监测和判断。

02 ETP-ALL必须要移植吗？

Q：男孩6岁，确诊为NEARETP-ALL，确诊化疗后46天基因和MRD转阴，确诊时低白，无纵隔，无融合基因，NOTCH1、KRAS基因突变，ETP必须要移植吗？

A：按照目前的治疗理念和现有数据来看，ETP-ALL本身并不是移植的绝对指征。早期的研究确实发现，ETP-ALL的整体治疗效果相比其他类型的T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL）要差一些，因此过去大家会倾向于将这部分患儿归为预后较差的人群。但随着MRD监测技术的应用，我们逐渐发现，ETP-ALL患者在治疗早期往往表现出较高的MRD水平。通过MRD指导治疗，对这部分患儿进行更有针对性的强化治疗后，ETP-ALL的总体疗效已经明显改善，与其它T-ALL患者相比并没有特别大的差别。

从目前提供的信息来看，确诊后化疗46天时基因和MRD均已转阴，同时伴有NOTCH1基因突变。一般来说，NOTCH1突变通常被认为是一个相对有利的预后因素，其治疗效果往往优于没有该突变的患者。因此，如果没有其它特殊高危因素，仅凭ETP这一诊断本身，目前并不认为一定需要进行造血干细胞移植。

不过，对于T系白血病来说，是否需要移植，最终还是要结合治疗过程中的MRD变化来判断。其中一个非常关键的时间点是化疗约3个月时的MRD评估。这个时间点的结果对于后续治疗决策非常重要。如果此时MRD仍然大于0.1%，那么通常会认为复发风险较高，需要认真考虑移植治疗；如果MRD已经低于0.1%，则多数情况下可以继续按照原有化疗方案完成后续治疗，而不一定需要移植。

此外，对于部分MRD持续阳性或残留难以清除的高危患儿，目前也有一些强化治疗手段可以选择。例如硼替佐米、奈拉滨等药物，对于部分高危T-ALL患者具有一定疗效。尤其是奈拉滨，在部分残留病灶难以清除的患儿中，应用后往往能够取得较好的效果。

因此，即使后续MRD控制不理想，也并不意味着只有移植这一种选择，还需要结合具体情况综合评估。总体来看，对于这位孩子，目前最重要的仍然是关注后续尤其是化疗3个月时的MRD结果，因为这将是决定是否需要进一步强化治疗或考虑移植的重要依据。

03 急淋T，D19流式MRD 0.33%是什么水准？

Q：急淋T，D19流式MRD 0.33%是什么水准？因为血象第一轮阿糖只能半量上，对D46的MRD影响大吗？

A：急淋T第19天流式MRD 0.33%这个水平，我觉得是完全可以接受的。因为急淋T和急淋B不一样，急淋T的MRD清除速度本身就慢很多，所以第19天这个时间点，MRD稍高一点或低一点，并不是最关键的判断依据。只要后续MRD能够逐步降下来，整体预后仍然可以是比较好的。

最重要的评估时间点，还是化疗三个月时的MRD结果。至于第一轮阿糖胞苷因为血象原因只能上半量，对第46天MRD可能会有一定影响，但如果患者本身并不是特别高危的情况，仍然可以继续按照原来的方案往下走，等到三个月时再进行一次仔细评估。

04 急淋B超高二倍体，MRD极低，要用贝林妥吗？

Q：急淋B超高二倍体，没有其它不良阳性基因，二疗后微小残留检测是0.00000012，要用贝林妥治疗吗？

A：这个MRD结果已经低于10⁻⁶，可以认为是转阴了。至于目前是否需要使用贝林妥，有几个问题需要明确：

第一，这个NGS检测对应的是哪一条克隆链。因为在NGS MRD监测中，不同的链意义并不完全一样，有些链本身可靠性较差，即使持续阳性，也未必与复发风险相关，不一定需要特别处理。

第二，如果检测到的是一条具有明确临床意义的重要克隆链，而且目前仍然处于阳性状态（高于10⁻⁶），那还是需要引起重视。从疾病本身来看，超高二倍体B-ALL总体属于预后较好的类型。而且目前残留水平已经非常低，与完全清除之间的差别其实已经不大，所以可以不用贝林妥。如果确认这是一条具有明确意义的重要克隆链，而且仍然能够检测到残留，那么我认为可以考虑使用贝林妥单抗进行干预。因为从目前的数据来看，贝林妥单抗对于MRD阳性患者具有较好的清除作用，使用后大约有60%-70%的患儿原本仍能检测到的NGS-MRD可以进一步转为阴性。这样对于家长来说会更加安心，从治疗角度也可能使整体疗效得到进一步保障。

因此，我觉得关键还是要先明确检测到的到底是哪一条链。如果是像IGH这类具有明确意义的重要克隆链阳性，那么可以考虑使用贝林妥单抗进行干预；如果是一些可靠性相对较差、临床意义有限的轻链相关指标，就不一定有使用贝林妥的必要。

05 髓系M2伴KIT D816，血小板低怎么办？

Q：确诊4个月，髓系M2，伴有KIT D816。第二次化疗后医生建议移植，大阿糖后血象一直恢复不起来，目前血小板一直维持在60左右，阿伐曲也是一天吃三粒，为什么血小板一直长不上去？还有什么办法可以帮助血小板长上去呢？移植以后血小板会不会也是这个样子？

A：这位孩子携带KIT D816突变，此类突变在髓系白血病中通常提示预后较差，因此确实具备造血干细胞移植的较强指征。

化疗后血小板持续不升的情况并不少见，其原因可能包括免疫性破坏（即抗体介导的血小板消耗）以及巨核细胞生成不足。若条件允许，可行骨髓穿刺检查巨核细胞数量，若巨核细胞偏多，可考虑加用糖皮质激素治疗；若巨核细胞明显减少，则短期内血小板难以快速回升。

但需要强调的是，不应因血小板数值而延误移植或后续化疗的时机，因为若化疗与移植或后续治疗间隔过长，白血病复发的风险将显著增高。目前血小板的水平并非特别低下，通常不影响移植预处理或化疗的进行。

至于移植后血小板是否也会恢复不良，这并不一定，因为移植后骨髓微环境和造血干细胞均发生根本改变，移植前的血小板恢复状况不能预测移植后的恢复情况，临床上不少患者在移植前血小板低下，移植后反而能够顺利回升至安全水平。

06 33天MRD未清零预后怎么样？

Q：男孩，确诊时5岁半用的2018方案，无融合基因，高二倍体，IKZF1-6杂合缺失，15天NGS残留1.3228%，没有做流式负4不知道多少，33天NGS残留0.0008%，负4清零，IKZF1转阴，请问33天负6未清零预后怎么样？

A：33天时微小残留病灶（MRD）已降至0.0008%，相当于达到10⁻⁴水平，这在临床评估中已是很好的治疗反应，预后应该是属于较好的一类，治愈率可以达到95%左右。

07 男孩急淋中危需要多加半年化疗吗？

Q：出于男孩比女孩多了睾丸的预防考虑，急淋中危男孩总的疗程是不是需要多加半年小化疗？获益性怎样？

A：既往研究确实发现男孩的总体复发率略高于女孩，因此在旧的化疗方案体系中，部分治疗组会为男孩延长约半年的维持化疗。但近年来，随着免疫治疗的引入和预防体系的完善，整体复发率已显著下降，男孩与女孩的长期生存率已无实质差异。因此，在当前主流方案中，已不再常规为男孩额外增加半年化疗。

08 TP53突变会影响预后吗？维持期MRD多久查一次？

Q：急淋B低危，女孩，4岁，今年1月确诊白血病，ETV6融合基因，TP53基因突变，丰度11.9%，确诊时白细胞32.6，19天MRD转阴，46天持续阴性，IG重排清零，上了两轮14天贝林妥，贝林妥后MRD阴性，IG重排清零，TP53会影响预后吗？维持期间要多久做一次MRD？

A：总体来看，该患儿的预后非常好。虽然TP53突变在成人白血病中常与不良预后相关，但在儿童白血病中的意义尚存争议，部分研究认为可能影响预后，另有一些研究则未发现显著关联。且该患儿TP53丰度仅为11.9%，并非高负荷突变。

更重要的是，判断预后的核心动态指标：MRD反应19天、46天均转阴，且IG重排也清零了，同时也已经强化使用贝林妥单抗进行巩固，这些均极大地降低了复发风险。

因此，TP53的存在不必过分担忧，目前完全可按原低危方案继续治疗。关于维持期MRD监测频率，不同方案有所差异，一般建议每3个月左右复查一次，部分方案可延长至6个月，也有一些中心不常规复查，具体应遵循主治医师依据方案。

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