哪些白血病患儿需要CAR-T治疗?有什么风险吗?

文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵儿童 责任编辑:chenl & zhengty 时间:2020-10-20

       本文内容和图片节选自向日葵儿童科普丛书《儿童白血病百问百答》,向日葵儿童编著,清华大学出版社出版。如需转载,请联系我们。

由向日葵儿童团队及志愿者共同编写,经过26位国内外专家专业审核的《儿童白血病百问百答》,一出版就受到了许多家长的关注。为了让更多家长方便地阅读到这本书,我们将每周在公众号上连载书中的精华内容。
近年来,一种叫做CAR-T的疗法在儿童白血病的治疗中“火”了。随手一搜就能搜到不少文章,很多都在描述CAR-T的效果如何神奇。

CAR-T疗法的效果真的有这么好吗?如果孩子不幸得了白血病,需要考虑用CAR-T治疗吗?今天,咱们就来一起解开这些疑惑吧!


01


Q:什么是CAR-T疗法?

A:CAR-T疗法全称是“嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法”,这是一种利用人体免疫细胞来治疗疾病的新型治疗方法。

它是把患者自体或者异基因移植供者的T细胞抽取出来,将体外制备好的可以识别 肿瘤细胞表面抗原的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)装载到抽取出来的T细胞内,形成CAR-T细胞,CAR-T细胞在体外扩增后回输患者体内。这时候,CAR-T细胞能够识别肿瘤表面的抗原,并在患者体内进一步激活扩增,杀伤带有相应抗原的肿瘤细胞。

一般在患者体内,正常T细胞经常难以识别肿瘤细胞,即使识别了也常常难以被激活,因此肿瘤细胞可以逃避免疫系统的攻击。而CAR-T疗法可以克服这些问题,因此大大提高了T细胞杀伤肿瘤的精度及强度,因此明显提高了治疗的有效率,是迄今为止最强的抗肿瘤免疫治疗,可以在几天至十几天内杀伤大量的肿瘤细胞,使病情达到完全缓解。


02


Q:CAR-T疗法为什么能治疗白血病?

A:目前CAR-T治疗效果最好的肿瘤是B细胞肿瘤,包括急性B淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性B淋巴细胞白血病、浆B细胞肿瘤等。

美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)正式批准CD19 CAR-T治疗难治复发的急性B淋巴细胞白血病及难治复发的B 细胞非霍奇金淋巴瘤。

这是因为,90% 以上的B细胞肿瘤表面都有一种叫作CD19的标记物,这种标记物在正常或肿瘤性的B细胞上都有,在其他细胞上几乎没有。

B细胞是一种免疫细胞,它的主要功能是产生免疫球蛋白,这种功能可以通过补充免疫球蛋白来弥补。因此,采用CD19 CAR-T治疗,可以杀伤正常和异常的B细胞,然后通过输注正常的免疫球蛋白,可以弥补这种疗法导致免疫球蛋白低下的副作用。

而且CD19 CAR-T是目前疗效最好、副作用最小的CAR-T细胞。其他针对B细胞及浆细胞的CAR-T疗法也显示出良好的效果和应用前景,如CD22 CAR-T、CD20 CAR-T、BCMA CAR-T 等,其作用原理也都一样。

由于CAR-T细胞需要靶向攻击那些主要在肿瘤细胞上表达、不在重要的正常细胞上表达的抗原,这个难度较大,也是限制CAR-T治疗发展的重要原因。

而且CAR-T细胞只能识别细胞表面上的抗原,而且需要全部肿瘤细胞表面都要比较强地表达该抗原。而在肿瘤细胞表面表达的特异性抗原很少,这是限制CAR-T疗法应用的另一大障碍。

CAR-T治疗虽然可以获得很高的完全缓解率,但是多数难治复发的患者,在CAR-T治疗获得完全缓解后仍会复发。

根据国内该领域专家的建议,在CAR-T治疗获得完全缓解后,可以考虑接受异基因造血干细胞移植治疗。


03


Q:现在市场上有哪些CAR-T产品?

A:截至2018年,美国FDA批准两款CAR-T产品上市,即诺华公司的Kymriah和吉利德公司旗下的凯特制药(Kite Pharma)的Yescarta,分别用于儿童和年轻成人难治复发的急性B淋巴细胞白血病,以及难治复发的B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。

截至2019年1月,国内有7家公司的CAR-T产品已经获得临床试验批准,此外还有多家公司已提交申请。

我国尚允许医疗机构按照临床研究的规范开展研究者发起的临床研究。所以我国的CAR-T治疗均处于临床研究阶段。

更多全球范围内的CAR-T相关临床研究可查阅美国临床试验数据库(https://clinicaltrials.gov/)。


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Q:CAR-T疗法对所有类型的白血病都有效吗?

A:CAR-T疗法并非对所有类型白血病都有效果。

CD19 CAR-T治疗难治复发的急性B淋巴细胞白血病疗效最好,很多团队显示完全缓解率达80%以上;国际上报告CD19 CAR-T治疗慢性B淋巴细胞白血病完全缓解率在50%左右。

CD22 CAR-T在治疗CD19 CAR-T治疗无效或复发的急性B淋巴细胞白血病时完全缓解率在40%~80%。有报告CD123 CAR-T、CD33 CAR-T治疗急性髓细胞白血病有一定疗效,但没有得到进一步确认。



图片来自《儿童白血病百问百答》(图1)


05


Q:什么样的白血病患儿才能进行CAR-T治疗?

A:由于大多数急性白血病患者对化疗敏感,所以首选化疗。目前CAR-T疗法主要用于难治复发的急性B淋巴细胞白血病患者。

如果急性B淋巴细胞白血病化疗1~2个疗程不能达到完全缓解(原发耐药),或者化疗中复发,或者停药复发再次化疗无效(耐药性复发),最好的方法是进行CAR-T治疗。

一些高危的急性B淋巴细胞白血病,仅凭化疗或其他治疗治愈率很低,又因为年龄大、脏器功能不好、无合适的供者等原因,不能接受异基因造血干细胞移植,那么也可以在原来治疗的基础上加入CAR-T治疗预防复发。

我国慢性B淋巴细胞白血病患者很少(在儿童中更加罕见),而且慢性B淋巴细胞白血病一般发展缓慢,治疗药物多。

年龄大的患者,治疗以延长生命、改善生活为主,不需要积极治疗,所以我国很少将CAR-T疗法用于治疗慢性B淋巴细胞白血病。


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Q:CAR-T治疗的主要风险是什么?

A:CAR-T治疗的主要风险包括:

1、预处理化疗所致的副作用;

2、CAR-T细胞在体内激活扩增并杀伤大量肿瘤细胞,免疫细胞产生大量细胞因子导致的细胞因子释放综合征及神经毒性;

3、正常B淋巴细胞缺陷免疫球蛋白下降、正常粒细胞及其他免疫细胞下降导致的感染;

4、CAR-T治疗反应期对关键部位的压迫,或者肿瘤压迫关键部位后解压带来的副作用。

细胞因子释放综合征是CAR-T治疗最特殊、最危险的并发症,所以在这里给予重点解释。

细胞因子释放综合征一般在输注CAR-T细胞后4~5天出现,7~12天达到高峰,通常表现为发热、畏寒、寒战、皮肤肌肉疼痛、眼睑及全身皮肤水肿、潮红;血液生化检查显示多种酶学异常,如转氨酶、胆红素升高,凝血异常;严重者导致脏器衰竭,如血压下降、呼吸困难、尿少甚至无尿、抽搐、昏迷,等等。回输CAR-T细胞前肿瘤负荷越大,细胞因子释放综合征越重。

由于免疫球蛋白减少,再加上既往化疗、预处理化疗,细胞因子释放综合征导致血液细胞减少,孩子容易发生感染。

如果有白血病肿块压迫重要部位,如纵隔肿块在CAR-T细胞围攻期可能增大,增加对周围重要脏器的压迫。肿瘤压迫血管、胃肠道、中枢神经系统等,大量肿瘤细胞破坏,可能导致这些部位出血、穿孔等,治疗前应全面检查。


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Q:CAR-T治疗的过程是怎样的?

A:对于需要CAR-T治疗的白血病儿童,治疗过程通常如下:

(1)用流式细胞技术分析白血病细胞表面抗原,根据白血病细胞表面抗原表达的比例及强度选择CAR-T的靶点,如果CD19表达比例高,抗原强度大,首选CD19CAR-T;如果CD22表达比例及强度高于CD19,则选用CD22 CAR-T。

(2)根据既往治疗历史选择:如果既往应用过鼠源性CAR-T细胞,尽量用人源性CAR-T细胞;如果既往使用过同一公司的CAR-T产品无效,尽量避免用同一公司相同的CAR-T产品。

(3)采集血液淋巴细胞制备CAR-T细胞的时机:如果患者外周血白细胞高于正常,白血病细胞比例大于30%;或者外周血白细胞数少于1×109/L,或者淋巴细胞比例很低,此时采集血液淋巴细胞制备CAR-T细胞效果差。

在白血病细胞总数很高时输注CAR-T细胞,副作用很大。因此对外周血白细胞及白血病细胞比例很高的孩子,根据既往治疗过程,选择可能有效的化疗药物或者靶向药物,降低白细胞及白血病细胞比例之后,再采集血液淋巴细胞。

对于血液淋巴细胞比例太低的孩子,需要适当等待,抽血进行实验室检测,可以培养出CAR-T细胞时再采集血液淋巴细胞。

一般采用血液细胞分离机来循环采集外周血淋巴细胞,用于制备CAR-T细胞。

(4)预处理:回输CAR-T细胞前,为了让CAR-T细胞在患儿体内激活扩增,一般会应用清除体内淋巴细胞的药物,最常用的有氟达拉滨、环磷酰胺等。

(5)回输CAR-T细胞:采集血液淋巴细胞及预处理后,不同单位在不同时间回输制备好的CAR-T细胞。


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Q:有了CAR-T疗法还需要做化疗吗?​

A:CAR-T疗法主要用于难治/复发型急性B淋巴细胞白血病,主要目的是达到完全缓解,因为一种CAR-T细胞仅仅能杀伤某种抗原阳性的肿瘤细胞(如CD19 CAR-T只杀伤CD19阳性白血病细胞),所以单纯一种CAR-T细胞很难治愈急性B淋巴细胞白血病。

难治/复发型急性B淋巴细胞白血病经一种CAR-T细胞治疗完全缓解后,最好接受异基因造血干细胞移植来治愈;如果不能或者不愿意接受异基因造血干细胞移植,那么应该联合其他靶点的CAR-T治疗以及可能有效的化疗、靶向药物治疗等以达到治愈目的。


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《儿童白血病百问百答》封面图(图2)

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图4


编辑 | 严青
插画 | 勺子
排版 | 乔代杰

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