汤燕静教授:CAR-T能取代化疗吗?做了贝林妥之后还能做CAR-T吗?

文章来源:向日葵儿童 作者:专业的 责任编辑:chenl 时间:2024-04-15

《专家来了》有幸邀请到上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液/肿瘤科汤燕静教授,解答了CAR-T治疗相关问题。





01


Q:做完CAR-T已经4个月,2个月左右B细胞骨髓和外周血重建了,后面需接移植吗?

A:建议移植。早期重建(做完CAR-T后一个月左右骨髓有重建)的患儿后续复发概率相对高。假如目前孩子有很好的供体,家长也有较强的经济能力,那么推荐做移植。

针对这种情况,我们中心目前还可以用加强CAR-T的挽救治疗,在靶点没有丢失的情况下用人源化的双靶做一个巩固,巩固后一两个月再评估B细胞重建情况。


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Q:自体CAR-T和异体CAR-T有什么区别?为什么异体CAR-T被叫做非编辑式CAR-T?

A:(1)在CAR-T治疗中,可以把细胞看作战士,是否能打得过肿瘤这个敌人,就取决于战士的数量和功能。自体CAR-T是从患者自己身上取血制备,大部分急淋B会采用这种方式。但有的患者细胞功能不好,细胞在数量和功能上都不能保证打得过敌人,那么自体CAR-T会影响缓解和长期预后,例如伯基特淋巴瘤病人,化疗后T细胞功能已经严重受损,这时就需要用异体CAR-T。

(2)编辑式CAR-T是指先从与患者无亲缘关系的健康人上采集细胞,再利用基因编辑技术敲除会引起免疫排斥和GVHD的基因(如TCR、HLA分子等)来制备的。通过这种处理方式,减少患者自身的免疫系统排除异体的CAR-T细胞和GVHD的风险,从广义上来说也叫基因编辑的通用型CAR-T。而如果异体CAR-T的供体是同胞或父母,不经过CRISPR/CAS9等基因编辑技术的方式严格来说并不属于通用CAR-T的编辑方式,本质上与自体CAR-T类似,所以是非编辑式的CAR-T。


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Q:孩子CAR-T后5个月了,前面检查都很好,半年复查的时候B细胞重建还是不重建才是好的?

A:骨髓B细胞3个月以上才重建的患者往往复发率相对较低,预后相对较好,但靶点(尤其是CD19)丢失的情况除外。所以,如果孩子做完CAR-T后,半年都没有重建,其实是好事情,CAR-T细胞有充足的时间清除体内的残留。

但B细胞的缺乏会导致免疫球蛋白缺陷,只能通过输注丙球来补充,这就会造成两个问题,一是经济支出较大,二是容易感染。所以,一般对于原发病来讲3个月不重建就属于比较好的情况,当然6个月以上复发率更低。


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Q:CAR-T目前在治疗急淋T和髓系的白血病方面,到底效果怎么样?

A:在CAR-T治疗T系白血病方面,我们已经做了很多努力,但目前仍面临两个问题。

第一个是细胞来源的问题。由于CAR-T是T细胞,对于B系白血病来说,CAR-T能够和肿瘤细胞区分开来,在CD3分选后,肿瘤细胞就被拦在外面;但T系白血病的肿瘤细胞也是T细胞,所以外周血有肿瘤细胞残留时采自体细胞可能出现CAR-T被污染的情况。

第二个是桥接移植的问题。B细胞的缺失可以通过输注丙球来弥补,但T细胞无可替代,T细胞缺失容易发生真菌和病毒感染以及继发肿瘤的风险,所以我们中心T系肿瘤CAR-T后还是推荐移植。其次是衔接移植的时间,如果桥接早了,肿瘤还没有被CAR-T打干净,而移植前的预处理又会把CAR-T清除掉,即便做了移植,后续复发率也会高。尤其是T淋母有大包块容易遇到这种问题,T急淋相对好一些。衔接晚了,半相合供体CAR-T还会面临CAR-T植入造成GHVD、骨髓抑制时间长以及早期复发的问题。我们中心一般在CAR-T后一个月MRD转阴及出现GVHD后桥接移植。

目前,我们已经开发了T系其他靶点,除了CD7,还有CD2、CD5、CD99、CCR9、CD38等。双靶点也在开发中,我们期待未来在T系白血病的应用上能够像B系一样不依赖移植。

AML目前我们中心开发可用的靶点有CD33、CD123、GRP78、CLL1、CD56等,还可以筛查ROR1等实体瘤靶点,AML要获得深度缓解建议多靶点CAR-T,但CD33、CD123等靶点在造血干祖细胞上表达,所以CAR-T后桥接移植。


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Q:急淋B白血病移植后复发,做的双靶点异体CAR-T已经3个月了,血小板还是一个星期输注一次,打了血小板生成素跟口服阿法曲没有效果,现在应该怎么处理?

A:移植后复发,供体采集细胞做CAR-T,预后是相当好的,大部分孩子都能够长期存活,复发率相对比较低。

针对这位孩子的情况,3个月左右CAR-T细胞还是很高,导致血象不增长,首先要确定骨髓中是什么情况,是否是骨髓抑制严重导致血小板长不出来,还是有其他的免疫因素。CAR-T做完之后,B细胞缺陷的状态,免疫因素导致的抗体破坏血小板的问题一般不会出现,可能还是骨髓增生低下的原因。

如果输血小板的频率是一周一次的话,根据骨髓情况,可以选择海曲波帕、艾曲波帕等。


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Q:听说做了贝林妥之后就不能做CAR-T了是真的吗?应该怎么选择?

A:贝林妥是好药,它也是免疫治疗,而且可及性很好。而CAR-T治疗是比较局限的,对于运输和保存的要求非常高。对于MRD有微量残留的病人,可以尝试使用贝林妥。

贝林妥之后不能用CAR-T这个说法不准确。部分病人使用贝林妥确实会影响到靶点,但这些病人并不是就不能做CAR-T了,与肿瘤细胞CD19及其他靶点的表达有关。我们中心B系可选择的CAR-T靶点还有CD20、CD22、CD72等,以及正在开发的CD9等,相信未来的选择会越来越多,对于丧失CD19等靶点的病人,也能有更多机会。

除了靶点的风险外,做了贝林妥再做CAR-T还可能会引起一些免疫原性问题,产生反应性的T细胞,这个是造成后续CAR-T治疗失败的部分原因,确实是一个比较大的问题。


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Q:什么时候CAR-T能够取代化疗成为一线的治疗方式?

A:这也是每一个做细胞治疗的医护人员的梦想。

我们中心(上海儿童医学中心)有很多只做了CAR-T,没有接受任何的化疗或者小分子靶向治疗药物的患儿,治疗效果和生活质量都比较好,唯一需要担心的是在B细胞没有重建之前,需要持续丙球,经济负担比较重,但不需要维持化疗期间每天吃药、也不需要长时间内定期做骨穿腰穿鞘注等有创操作,生活质量确实提高了很多。

另外,化疗已经有几十年的历史了,对于低危的急淋白血病而言,通过化疗,5年的生存率能够达到80%~90%以上。而CAR-T目前还是一个新型治疗手段,我们中心开展双靶点CAR-T也就4年多,CAR-T细胞结构和治疗方法还在优化中,患者随访时间不够长,在预后方面到底能不能超过化疗,复发率如何,目前还没定论。对于低危的急淋患者而言,既然化疗已经有确切的比较好的预后效果,还是首选这种治疗方式更为稳妥。

对于中高危组特别是高危组患者,如果化疗的5年无事件生存率能够达到70%左右,而CAR-T不桥接移植能达到70%左右的预后,那么降负荷之后直接CAR-T治疗也是可以选择的方法。

已经上市的CAR-T的治疗费用确实是目前的大问题,虽然一直在降价,但费用还是需要100万左右,大部分家庭难以承担。而且国内没有儿童B-ALL的适应症。如果有这方面意向的家长也可以了解咨询一下目前各种CAR-T的临床试验。


08


Q:异体CAR-T桥接移植的一站式方案,移植后半年B细胞没有重建,对于一站式移植来说,B细胞没有重建是好还是不好?

A:一站式CAR-T是采用移植的预处理清髓后回输供体CAR-T细胞,2周左右再回输干细胞。一站式的CAR-T适用对象基本上是已经没有更好治疗选择的患者,比如自体淋巴细胞耗竭,CD19靶点丢失同时肿瘤负荷又很高的情况。

对于疾病本身来讲,半年B细胞没有重建复发率相对低。对于自体CAR-T后桥接移植的患者,在清髓预处理阶段CAR-T细胞也几乎清零。但一站式的方法,干细胞回输前不再预处理,所以CAR-T细胞不会被清掉,可以测一下6个月骨髓和外周血的CAR-T细胞计数和B细胞重建。如果B细胞没有重建,CD19靶点没有丢失的情况下复发率相对低。

但是要注意感染。除了B细胞的重建,T细胞、NK细胞等造血和免疫系统的重建以及TMA等其他并发症也需要关注。


文字整理 | 陈雅琪 王涵一

一审编辑 | 夏雨

二审编辑 | 左佳

排版 | 一米阳光

校对 | 何飞 阿兜兜

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