肝母细胞瘤

文章来源:向日葵儿童网站 作者:不明 时间:2018-10-31


基本信息


        肝母细胞瘤是儿童肝癌最常见的类型,约占儿童原发性肝脏恶性肿瘤的50~60%,在5岁以下的婴幼儿中发病率较高,特别在出生后不满18个月的婴儿内尤为常见。


        肝母细胞瘤多发于肝右叶,恶性程度较高,癌细胞可以通过血液和淋巴途径扩散到身体的其他区域,最常见的转移部位是肺、腹腔、淋巴结和脑部。患儿的临床特点是腹部逐渐增大、上腹可触及包块、食欲减退、消瘦、贫血等,晚期也会出现黄疸、腹水等。


        儿童肝母细胞瘤 5 年总体生存率为 70%。新生儿肝母细胞瘤与 5 岁以内儿童肝母细胞瘤的患儿预后相似。


参考资料:

1. http://www.danafarberbostonchildrens.org/conditions/solid-tumors/hepatoblastoma.aspx

2. https://www.cancer.gov/types/liver/hp/child-liver-treatment-pdq


病因和风险因素


        尽管目前对于儿童肝母细胞瘤的病因尚不明确,仍然有科学家提出了一些观点:早产、低体重出生(<1500g)、妊娠期的各种不良因素(如母亲口服避孕药、促性腺激素的应用、孕期大量饮酒、吸烟等),以及妊娠期高血压、羊水过多、先兆子痫、孕早期肥胖等,而受环境因素的影响不大。


        在患有乙型或丙型肝炎并且导致肝损伤,或胆道闭锁的儿童中,肝母细胞瘤的发病风险也会大大增加。


        其中,低出生体重(<1500g)的研究较为详尽,有统计发现,在日本,出生体重低于1000g的儿童比起出生体重正常的儿童患病的风险要高约15倍,但其中具体的原因还不清楚。遗传因素也被认为与肝母细胞瘤发生有关,比如5号染色体及11号染色体基因突变、家族性腺瘤样息肉病(FAP)等增加了肝母细胞瘤的发生率。


       下表中列出了与肝母细胞瘤相关的主要因素和临床发现:



1. Aicardi综合症


        全称:脉络膜视网膜异常一胼胝体发育不全婴儿痉挛综合征,是一种发生在染色体的遗传性疾病,与常染色体无关。因为男性X染色体上的基因突变是致死性的,因此该病只发生于女性。该综合症的典型症状包括胼胝体发育不全、视网膜脉络膜缺损、婴儿痉挛症、特殊面容。此外,还常伴随有大脑、眼睛和肋椎骨缺陷。


2. Beckwith-Wiedemann综合症和偏侧发育过度


        Beckwith-Wiedemann综合症,是一种儿科过度生长的基因疾病,在婴儿和儿童Beckwith-Wiedemann综合症患者中,肝母细胞瘤的发病率分别增加了1000 倍和10000 倍。偏侧发育过度,又被称为偏侧发育不良,表现为左右肢体发育不平衡,一侧肢体生长发育过快。此类患者中,肝母细胞瘤发病率显著增高。Beckwith-Wiedemann综合症相关肿瘤常常出现IGRF2等位基因和IGF-2基因的异常表达,儿童偏侧发育过度的肿瘤相关基因尚不清楚。


        腹部超声有助于Beckwith-Wiedemann 综合征或者单独偏侧发育过度儿童相关肿瘤的筛查。甲胎蛋白(AFP)水平检测也有助于尽早发现儿童肝母细胞瘤。因为Beckwith-Wiedemann 综合征患者中肝母细胞瘤常处于早期且肿瘤体积较小,所以术后尽量减少治疗。


3. 家族性腺瘤样息肉病


        肝母细胞瘤与家族性腺性息肉症(FAP)密切相关,但是否直接相关仍存在争议。在携带有APC基因(一种肿瘤抑制基因)突变的家庭中,儿童患肝母细胞瘤的患病风险会增加800 倍。在一项纳入50 例儿童散发肝母细胞瘤患者的研究中,例(10%)伴有APC 遗传突变。


        一项儿童肝母细胞瘤的研究发现,APC 基因5’区域突变更为常见;也有一部分患者发生APC 基因3’区域突变。因此,儿童肝母细胞瘤患者可能需筛查APC 基因突变及结肠肿瘤。


        携带这个 APC 突变基因的儿童,突变可能来自于遗传(来自父母),也可能是体细胞的突变。若儿童肝母细胞瘤患者经过检查,不存在上述两种情况,那他也可能存在与APC 功能密切相关的β-catenin 基因突变。


        临床症状需专业医生做出诊断

        有风险因素并不意味着你会患癌症,没有危险因素也并不意味不会得癌症。如果你认为你的孩子可能有风险,请跟你的儿科医生讨论。


参考资料:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65790/#CDR0000062836__567
2. http://www.seattlechildrens.org/medical-conditions/cancers-tumors/liver-tumors/


检测与诊断


        确诊肝母细胞瘤可能需要的检测有:


  • 组织活检:肿块切除或穿刺活检;切取少量肿瘤组织置于显微镜下观察其形态改变;外科医生也可用腹腔镜入腹探查。


  • 血常规检查。

  • 其他血液检测项目:血生化检查肝肾功能和遗传学分析。


  • 甲胎蛋白 (AFP) 检测:检测血液中AFP水平以对用于患儿的诊断和治疗反应进行评估。


  • X线检查

  • 计算机断层扫描(也称为CTCAT扫描)

  • 磁共振成像(MRI)

  • 超声(也称为B超)

  • 肝脏扫描:通过向体内注射特殊染料,肝脏吸收染料后使用X射线进行拍照。该技术用于检测肿瘤情况和肝脏异常。临床上常用的血管造影就属于这类诊断技术。


参考资料:

1. 儿童肝母细胞瘤多学科诊疗专家共识(CCCG-HB-2016).中华小儿外科杂志.2017.

2. http://www.danafarberbostonchildrens.org/conditions/solid tumors/hepatoblastoma.aspx


分期


        在确诊患有肝母细胞瘤后,会通过一系列测试来判断癌细胞是否在肝内扩散,或已经扩散至身体其他部位。


        癌细胞从原发肿瘤上脱落,通过淋巴系统和血液循环到达体内其他部位,癌症扩散至身体其他部位,这个过程叫做癌症转移。这种情况下,转移癌和原发癌的类型是一致的。例如,如果儿童肝癌扩散至肺部,肺部的癌细胞实际上是肝癌细胞。所以疾病类型是肝癌转移,而非肺癌。


        用于判断癌细胞是否在肝内扩散或是否扩散至身体其他部位的过程叫做分期。在治疗过程中,癌症的分期十分重要。明确疾病分期对于医生治疗建议的提出非常重要,在完成全部检查项目后,医生才能根据患者状况制定最佳治疗方案。


1. 分期系统


      (1)术前分期(PRETEXT

        这类分期是通过CTMRI等显像手段,判断肿瘤在肝内的四个部分的扩散情况。这个分期系统叫做PRETEXT,在病人术前进行。


      (2)术后分期(POSTTEXT)

        这类分期是基于在肿瘤切除手术后残余的肿瘤量进行的分期系统,叫做POSTTEXT


2. 分期标准


        I期:在肝脏的一片肝叶上发现肿瘤,其他3个相邻的肝叶上没有发现肿瘤。



         II期:肿瘤限于1个或2个肝叶上,另外2个相邻肝叶上未发现肿瘤。

   

       

          III期:符合以下两个条件之一:

        (1)在肝脏的3个肝叶上发现肿瘤,其余的一个肝叶上未发现肿瘤;

        (2)在肝脏的2个肝叶上发现肿瘤,并且另外两个不相邻肝叶上未发现肿瘤。




           IV期:在肝脏的4个肝叶上均发现肿瘤。

治疗


        肝母细胞瘤的治疗要根据分期选定相应的治疗方案。


1. 影响预后治疗方式选择的因素:


  • 术前分组(PRETEXT)及术后分组(POSTTEXT);
  • 是否出现转移,例如肺转移或累及某些大血管;
  • 手术是否可将肿瘤切除完全彻底;
  • 肿瘤对化疗的响应性肿瘤的组织学类型;
  • 甲胎蛋白(AFP)水平在治疗后有否下降;
  • 是初次检出的肿瘤还是复发性肿瘤;
  • 患儿的年龄。


参考资料:

https://www.cancer.gov/types/liver/patient/about-child-liver-cancer-pdq


2. 肝母细胞瘤的常规治疗手段:


        2.1 手术        


        影响手术类型的因素包括:


  • 癌症临床分期(手术前病人处于癌症哪一期);
  • 原发灶大小;
  • 在肝脏中是否有超过一个肿瘤;
  • 是否已经转移进入血液循环;
  • 血液中甲胎蛋白(AFP)的含量;
  • 肿瘤能否通过化疗减小从而被手术移除;
  • 是否需要进行肝移植。


        2.1.1 冷冻手术

        非正常的组织和细胞对温度很敏感,冷冻手术即利用组织和细胞的特性,通过仪器局部冷冻,将非正常组织和细胞破坏、清除。这种方法也被称为冷冻治疗,医生会利用超声波来控制仪器。


        2.1.2 部分肝切除术

        移除发现癌症的部分肝脏组织。可能是楔形切除部分组织,或者切除一片完整的肝叶,也可能连同周围正常组织的一大部分肝脏一起切除。


        2.1.3 完全肝切除术和肝移植

        在癌症还未转移到肝脏以外的其他地方时,将肝脏完全切除和移植,是可以将病灶一起移除的。但病人在等待器官捐献的同时,如有必要也需要使用其他治疗手段。


        2.1.4 转移灶切除术

        对于已经从肝脏转移到周围组织,例如肺部或者脑部的,可以利用手术切除转移灶。


        在手术前有时会先进行化疗,以减小瘤块大小从而更加容易被切除,这种手段被称为新辅助治疗。而另一方面,有时即使医生已经在手术中移除了当时所有可见肿瘤,部分病人还是会在术后继续接受化疗或者放疗,以清除残余的癌细胞,这种在手术后为了降低复发风险而进行的治疗被称为辅助治疗。


        2.2 观察疗法


        观察疗法是指密切的监控病人状况,直到某些指标或症状显现再给予治疗。在肝母细胞瘤中,这种疗法通常用于瘤块尚小,还不需要通过手术进行去除的患者。


        2.3 化疗


        化疗是通过药物控制肿瘤细胞的生长、直接杀死癌细胞、或者阻止它们的继续分裂。通过口服、静脉注射或肌肉注射的方法,化疗药物会进入血液,接触到全身各处的癌细胞(全身化疗)。如果化疗药物被直接置入脑脊液,器官或者体腔(如腹腔等),药物则主要作用于周围组织的癌细胞上(局部化疗)。如果使用超过一种抗癌药物则被称为组合化疗。癌症的类型和分期决定使用那种化疗手段。


        肝动脉(为肝脏供血的主动脉)化疗栓塞术就是一种用于治疗儿童肝癌的局部化疗手段。抗癌药通过导管(一种瘦长的管道)注射到肝动脉中,药物中混合了可以阻塞动脉的物质,从而切段流向肿瘤的血流。绝大多数抗癌药会滞留在肿瘤附近,只有少部分能进入身体的其他部分。血管栓塞可能是暂时的,也可能是永久的,取决于所使用的阻塞血管的物质。栓塞阻止了肿瘤从血液中获取用于生长的氧和营养物质,也就是慢慢把癌细胞「饿死」,从而达到目的。而其他正常的肝脏组织,仍然可以从肝门静脉获得从胃和小肠来的血液。


        采用的化疗治疗方案会根据肿瘤类型和分期的不同而有所差异。


        联合化疗是目前在肝母细胞瘤治疗中应用最为广泛的手段。


        顺铂是肝母细胞瘤治疗中的关键药物,它能在细胞内低氯环境中迅速解离,以水合阳离子的形式与细胞内DNA结合形成链间、链内或蛋白质DNA交联,从而破坏DNA的结构和功能。研究发现,化疗的效果似乎与顺铂引入的强度和时间密切相关。然而,并不是在所有的患者中都能达到同样的效果。在转移病例,特别是与AFP水平低(<100ng/mL)相关的儿童肝母细胞瘤中,生存率较低。


        多柔比星是抗有丝分裂的细胞毒性药物,能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解,包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤。在儿童肝癌中,多柔比星是肝母细胞瘤治疗中非常重要的药物,特别是晚期患者。


        儿童肿瘤小组(COG)发现,III期和IV期患者的铂类单独给药方案会增加失败率。因此当使用包括多柔比星的药物作为替代方案时,特别是在III期患者中,会有比较好的结果。国际儿童肝肿瘤研究组(Siopel组)也把多柔比星作为非常高风险患者治疗的治疗方案的组成部分。


        2.4 放疗


        放疗治疗方案的选择同样会考虑到患者的肿瘤类型和所处分期。肝动脉放疗栓塞术也是一种用于治疗儿童肝癌的体内放疗手段,有点类似上面提到的「肝动脉化疗栓塞术」,差别在于应用于治疗的是带有极其少量的放射性物质的微球,它会通过导管注射到肝动脉中。微球会混合有阻塞动脉的物质,从而切断通往肿瘤的血液。绝大多数放射性物质都会被滞留在肿瘤附近用于杀死癌细胞。这种方法通常被用来缓解患有肝细胞性肝癌的症状和提高生活质量。外部放射治疗通常针对那些无法通过手术切除或已经扩散到身体其他部位的肝母细胞瘤患者。


        2.5 消融疗法


        消融疗法能够去除或破坏肿瘤组织,针对肝癌的消融疗法主要有以下两种。


  • 射频消融术:将特殊针头直接插入皮肤或通过腹部切口以到达肿瘤部位。通过高能无线电波加热针头和肿瘤来杀灭癌细胞。射频消融术常被用于复发性肝母细胞瘤的治疗。


  • 经皮注射乙醇:用小针头将乙醇(纯酒精)直接注入肿瘤中杀死癌细胞,这种方法可能需要几种治疗的联用。经皮注射乙醇常用于复发性肝母细胞瘤的治疗。


        2.6 抗病毒治疗


        与病毒相关的肝细胞性肝癌在儿童和青少年中并不常见,有研究发现乙型肝炎病毒(HBV)的复制水平、持续感染时间和肝损伤程度都与肝细胞的发病风险呈正相关()。因此在这类肝癌的治疗中,可以采用HBV疫苗()或抗病毒药物来进行治疗。


        2.7 靶向治疗


        靶向治疗是借助药物或其他物质攻击特定癌细胞的一种治疗手段。相比于化疗或放射治疗,靶向治疗对正常细胞的伤害更小。靶向治疗正在更深入的研究以用于全类型儿童肝癌的治疗。


参考资料:

1. https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.28278

2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521691815001249


3. 治疗研究新进展


        2017年,儿童肝肿瘤国际合作组(CHIC)联合COG(美国)、JPLT(日本)、SIOPELGPOH(德国),并综合该四大组织多年以来所有的儿童患者数据,开发了一套新的肝母细胞瘤的肿瘤分级和风险分层系统。该研究共采集了1605位肝母细胞瘤患者信息,计算并分析了多个预后相关因素,包括疾病的预处理程度(PRETEXT)、年龄、α-甲胎蛋白浓度、疾病转移情况、涉及的宏观的血管疾病(肝静脉V或门静脉分叉P),连续的肝外肿瘤E、多病灶肿瘤F、已经自发行破裂R


        该系统作为国际合作的共识,将用于更多国际合作的临床研究。我们整理了相关信息如下:


        图:儿童 肝脏肿瘤风险分层树国际合作-肝母细胞瘤风险分层(CHIC-HS

        备注:AFPα 甲胎蛋白;M:转移性疾病;PRETEXT:疾病的预处理程度 PRETreatment EXTent


        极低风险组和低风险组的区分仅在于诊断时肿瘤是否可以切除,这一点已成为即将进行的合作试验(国际儿童肝脏肿瘤试验PHITT)中达成共识的手术指南的一部分。


参考资料:

1. doi: 10.3978/j.issn.2224-4336.2014.09.01

2. doi: 10.12688/f1000research.12239.1)

3. doi:10.1016/S1470-2045(16)30598-8


4. 考虑参与临床试验


        现在使用的绝大多数癌症常规治疗手段,都是以前通过临床试验得到的结果。通过临床试验可以得知新的癌症治疗手段是否安全,是否有效,以及是否优于现有常规手段。


        临床试验在很多地区都有开展。这些都可以在NCINational Cancer Institute,美国国立肿瘤研究所)临床试验列表中检索到的:http://www.cancer.gov/clinicaltrials查看治疗选项部分(Treatment Options)可以得知目前正在进行的临床试验信息。


        目前正在进行的,基于标准疗法后开展的肝母细胞瘤临床试验总结如下(清单整理于20185月):




        参与临床试验不代表一定被施行新方法,根据研究方法的不同,参与者可能被分到接受常规治疗(已被证明安全有效),也可能会被分到新方法组。对于某些人来说,参与临床试验可能是最优的治疗选项。


        从更宏大的角度看,参与临床试验的病人也能帮助更好未来癌症治疗的发展。即使临床试验不能形成有效的新的治疗方法,也能在一定程度上回答很多重要问题,帮助癌症研究更好的前进。


        参加治疗后的复查很重要!


        用于诊断癌症分期的一些检测可能需要重复;用于判断治疗手段是否有效的测试也需要反复进行。有些临床试验在治疗结束后仍需要定时随访,这些测试结果会告诉您孩子的状况是否有变或者癌症是否复发。这就是复查。


        癌症治疗会引起副作用,因为治疗肿瘤细胞的同时也会影响健康组织或器官,肝母细胞瘤也不例外,关于癌症治疗副作用的相关信息可以参考儿童舒缓治疗及安宁护理部分的3. 症状管理


        需要注意的是,一部分治愈的儿童会在治疗结束后的几个月甚至几年后出现副作用。这些副作用往往是手术或放化疗对组织和器官造成损伤的延迟反应所引起的,因此也叫做延迟副作用。


        尽管大部分的延迟副作用并不威胁生命,但是对儿童的健康和生活质量却有很不利的影响。可以通过治疗后的常规随访、良好生活习惯的养成等方式达到对延迟副作用的控制,所以及时的和您小孩的医生沟通治疗可能的副作用是非常重要的。


        关于延迟副作用的更多资讯请查看儿童肿瘤治疗远期效应


        提示:

        向日葵儿童提供的治疗相关信息仅供参考,不能替代医生和其他医务人员的建议,更不能取代医生的当面就诊。如果您有具体关于疾病,治疗方案,诊断或者临床症状的问题,请寻求专业医务人员帮助。


预后与后续治疗


        儿童肝母细胞瘤 5 年总体生存率为 70%。新生儿肝母细胞瘤与 5 岁以内儿童肝母细胞瘤的患儿预后相似。


     (1)PRETEXT 分组: SIOPEL 研究提示,较低级别的 PRETEXT 分组(PRETEXT I、II、III 组)预后较好,而 PRETEXT Ⅳ组预后较差。


     (2)肿瘤分期: COG 研究提示,手术切除时诊断为 I 期肿瘤或组织学类型为单纯胚胎型的肝母细胞瘤预后良好。此类肿瘤的治疗也不同于其它阶段和组织类型的肿瘤。


        *备注:

        肝母细胞瘤的组织学在临床上,主要分为以下两种组织学亚型:

        1. 分化良好(单纯)胚胎组织学肝母细胞瘤。 

        2. 小细胞未分化型肝母细胞瘤。


     (3)治疗相关因素:


  • 化疗 :如通过化疗可以使患儿肿瘤大小减少30%或甲胎蛋白水平降低90%甚至更多,则预示肿瘤可通过手术完全切除,预后也相对良好。


  • 手术 :如果肝母细胞瘤被完全切除,多数患儿可得以存活。然而,由于血管或其他部位受累,只有不到1/3的患者,在诊断时具备肿瘤可被完全切除的条件。因此,一场成功的肝母细胞瘤切除手术,离不开儿外科医生对肝母细胞瘤的准确评估,以及手术中丰富的肝切除和血管重建经验。在晚期肿瘤中,肝母细胞瘤的外科治疗是一个艰巨的任务。高危患者术后并发症降低了总生存率。

       术前化疗后肿瘤仍不可切除的患者,可以考虑原位肝移植。然而,如果存在手术后切缘阳性,即仍有肿瘤微残留,可能需要进行进一步的化疗以完全清除。  


      (4)肿瘤标志物相关因素:


        90%的肝母细胞瘤患者和 2/3 的肝细胞癌患者存在血清肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP) 升高,其水平与疾病严重程度相关。若治疗后 AFP 下降不明显,则治疗响应差。 但也有例外情况,少数儿童肝母细胞瘤患者在诊断时 AFP 水平并未升高(AFP<100ng/mL),可能是小细胞未分化型肝母细胞瘤,反而提示预后差。


      (5)年龄大。8 岁以上患儿比 3-7 岁的患者预后更差,3-7 岁的患儿比<2 岁的患者预后更差。


      (6)肿瘤累及情况比如初发多发病灶、累及巨大血管、累及门静脉、肝外肿瘤、肿瘤破裂和转移。


参考资料:

https://www.cancer.gov/types/liver/hp/child liver treatment pdq#link/_581_to

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