常常听到的“基因检测”,都包括哪些检查?

文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵儿童 时间:2019-12-15

  作者 | 王学谦,遗传咨询

     QodiboQ,遗传病基因诊断

     凌春云,FoundationMedicine

     武慧佳,基因检测工作者

  责编 | 严青

  排版 | 何飞


  文通(化名)11岁那年,有件他从未料想到的事情发生了——医生说,他可能患上了慢性粒细胞白血病,就是电影《我不是药神》里讲的那种白血病。文通瞪大了眼睛,紧握住妈妈的手。妈妈另一只手捏着化验单,正在发抖。

  化验单上,有医生开出的检查,说是为了确诊,要先看看文通的染色体。这让文通和妈妈在紧张之余又一头雾水:这检查到底是要做什么?


01 看看染色体


  文通要做的这项检查叫“核型分析”,专门用来检查我们染色体有没有发生什么大的变异。染色体可以说是遗传物质的载体,遗传物质DNA就在染色体的里面。

  核型分析可以让我们细胞里所有的染色体排排队站好,从第一条染色体一路看过去,找找有没有染色体走失了(染色体缺失);私自拉了小伙伴进来(染色体扩增);或者两条甚至多条染色体关系太好了,以至于相互交换了部分片段,甚至融合在一起(染色体重排)。

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  这些染色体的变异,和白血病又有什么关系呢?当染色体发生上述这些变异的时候,染色体里DNA的序列就会被打乱,很多基因的功能会因此出现异常。

  就拿文通可能患上的慢性粒细胞白血病(简称“慢粒”)来说,大多数患者的病因都是有两条染色体太相亲相爱,以至于交换了部分片段。

  而好巧不巧,这种交换正好让两个本来不相干的基因融合在了一起,形成了所谓的“融合基因”。导致慢粒的是一个叫做BCR-ABL1的融合基因。

  因此,医生在诊断慢粒时,一般会让患者进行核型分析,观察染色体是否异常,是否存在导致融合基因的染色体变异。 文通去做了核型分析,但并没有发现异常。他和妈妈都有点小兴奋:这是不是说明文通其实并没有患病呢? 可是医生很快就否定了他们的欣喜——核型分析并没有办法检测出所有的基因融合情况。很快,医生开出了另一项检查:荧光原位杂交(医院里常用英文缩写FISH来表示)。文通妈妈有点发愣:这又是要检查啥?


02 贴贴“小标签”


  荧光原位杂交也是检查融合基因的手段。不过,它和核型分析颇为不同:核型分析只能看出染色体上大范围的变化,如果变化范围很小,就得靠荧光原位杂交了。

  荧光原位杂交是针对癌症中可能发生染色体变异的部位,设计一系列带有荧光的小标签。如果病人的组织样品里有相应的染色体变异,这些改变就会通过荧光小标签标示出来。

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  荧光原位杂交是检测融合基因的“金标准”,比核型分析要精确得多。它不仅对慢粒有用,对很多其它涉及融合基因的癌症也非常有用。

  通常情况下,对于核型分析找到的染色体重排,也会用荧光原位杂交再进行基因融合的确认。

  此外,荧光原位杂交还可以用来检测基因扩增(即一个基因变成多个同样的基因)。比如神经母细胞瘤中常见的MYCN基因的扩增,就需要通过荧光原位杂交技术进行检测。

  荧光原位杂交给文通带来的并不是好消息:文通确实有慢粒患者特征性的BCR-ABL1融合基因。他得了慢粒。

   但这也并不全是坏消息。有这个融合基因,意味着他可以使用一种效果不错的靶向药,格列卫——这个药正是《我不是药神》里“神药”格列宁的现实原型。

   “这样呀……”文通妈妈想起电影里这个“神药”的效果,心里忽然有了盼头。她赶忙牵起文通,去拿了药,怀着希望回到了家。


03 瞅瞅基因表达


  吃了一段时间的药后,文通按时去医院复查。这次,文通妈妈发现医生又给开了一项以前没见过的检查:定量PCR。这又是啥?

   PCR是一种技术,可以在试管里对人体组织样品里的DNA进行复制,从而让想要检测的基因变异变得更多、更容易测出来。PCR技术通常和一些其他技术结合使用,用来精确检测DNA序列的变化。

   而定量PCR,顾名思义,就是PCR结合其他手段,从而拥有了“定量”的能力,不仅能够测出基因变异,还能测出样品里有多少变异的细胞。

   因此,定量PCR不仅可以检测前面说到的融合基因,还可以用来监测治疗的效果——融合基因的量越小,说明残存的肿瘤细胞越少,治疗越有效。

   根据定量PCR的检查报告,目前格列卫对文通的效果相当不错。这自然是个好消息,但文通妈妈依然有些放心不下。

  她忐忑地问医生:“这个药会耐药吗?如果耐药怎么办?还有其它办法吗?”医生赶紧安慰道:“您放心,耐药并不等于失去希望。如果真的耐药了,我们还可以做个测序,看看有没有其它靶向药。”

   “测序”?这个新词汇让文通妈妈一时有点回不过神。那是什么?


04 测测基因序列


  “测序”,其实就说的就是检测基因序列。如果我们的遗传信息是一本大书,测序就相当于把这本书摊开,把其中的内容一字一句地读出来并记录下来。因此,测序能提供的信息量和精准程度,自然远远超过前面提到的几种方法。

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  这么看来,测序确实是一种精准又有用的基因检测方法,但它也有巨大的缺点:贵!整个测序过程成本比较高,结果的分析解读也比较复杂,因此,临床上通常只有在必要的时候才会做测序。

  那么,什么是有必要做测序的时机呢?这就要看,我们所做的基因检测,是想从遗传信息这本“书”里获得什么样的内容。

  对于遗传信息这本“书”,核型分析、荧光原位杂交、PCR等项目,都只是在确认书里是否有某个已知的词语,如果不知道要查什么词,那么就没法进行检测。

  而测序却是在通读全书,因此即使不知道要查哪个词,也可以先把书里的信息读取出来,再一个个词地去确认,看里面有没有可以提供治疗相关信息的内容。

  落实到临床上,就是在治疗或诊断遇到困难,但又不确定是和哪个基因相关的时候,就可以用到测序了。

  比如,孩子的病属于难治型,没有合适的药物可以用,就可以用测序来查找有没有其它的用药靶点,帮助医生选择合适的疗法。如果孩子疾病的诊断涉及到多个可能的基因,医生也可能在初诊时就推荐患者进行测序,以便更好地制定治疗方案。

  基因测序还可以应用于另一种情况,那就是对精准程度要求较高的检测。在目前提到的几种基因检测方法里,测序是精准度最高的一种。

  因此,在对精准度要求比较高的情况下,它可以用来代替荧光原位杂交或PCR,用来检测融合基因,或者监测治疗效果。

  同时,由于儿童癌症还有不少相关基因并不明确,还需要进一步的研究,测序也是很不错的科研手段,可以帮助科学家们更好地了解疾病,有针对性地研发药物或疗法。

  了解了这一切之后,文通妈妈的心里略略安定了一些。更好的消息是,文通并没有出现耐药。在多年以后的今天,他已经是重点大学里一名优秀的大学生了。


结语


  其实,文通和妈妈经历或了解的这些“基因检测”类检查——核型分析、荧光原位杂交、PCR、测序,都是目前在癌症基因检测中常见的检测方法。

  它们各有所长,不仅能帮助医生进行诊断,还能提供有价值的基因信息,帮助医生确定治疗方案,监测治疗效果,甚至探索合适的药物或疗法。 我们把它们各自的“专长”列在了这张表里,方便大家了解:


检测方法检查对象具体应用
核型分析检查染色体的数量和总体结构可以检出染色体数量与大片段的结构变异
荧光原位杂交(FISH)检查染色体结构的细微改变是检查融合基因的金标准,比核型分析更为精准
PCR检测基因序列上特定位置是否有变化常用来跟踪癌症的治疗情况
基因测序全面而精确地读取基因序列常用来寻找用药靶点,或辅助制定治疗方案;还可以用于对精准度要求较高的融合基因等检测;此外还常用于科研


  如今,随着科技的发展,我们对癌症相关基因的了解,也在不断增多。基因检测,在癌症临床的治疗中,也越来越重要。

  儿童癌症在基因层面有着和成人癌症不同的特点(相关链接见儿童肿瘤和成人肿瘤有何不同?治疗儿童肿瘤可以用成人的方法吗?),也更需要基因检测来帮助诊断治疗,并为相关的科研助力。

  希望随着技术的创新与知识的积累,终有一天,每个孩子都能拥有健康的未来。

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参考资料:

  1. Gabril M Y, Yousef G M. Molecular Testing in Cancer[M].2014.

  2. Zhang J, Walsh M F, Wu G, et al. Germline Mutations inPredisposition Genes in Pediatric Cancer [J]. The New England journal of medicine, 2015, 373(24): 2336-46

  3. Help Me Understand Genetics page: National Library of Medicine (US). Genetics Home Reference. Bethesda (MD): The Library;2013 Sep 16.; Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/ primer/

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