有种贫血病,会致癌

文章来源:向日葵儿童 作者:徐佳琳 责任编辑:hanping 时间:2020-07-13


        贫血是种常见的病症,但许多人不知道的是,有一种贫血比较罕见却非常危险,甚至能让孩子得上癌症.......


图1


被“诅咒”的家庭

        拿着小儿子的血检报告,王萍的心情难以平复。这已经是家中第三个出现这种病症的孩子了。

        孩子们出生后不久,王萍就发现自家几个儿子的头围都比别家孩子小。她有些担心,但孩子们智力发育都挺正常,似乎和其他孩子没啥差别。

        但不久,老大就生病了,血检报告显示红细胞体积增大,并出现溶血。医生查了很久,但直至孩子病危时也没查出个所以然,最后说是严重贫血。

        没过几年,老二也发生了同样的疾病。这回医生们吸取了经验,在病危前确诊了贫血,却无济于事,回天乏术。

        而如今,在死了两个孩子后,家中的小儿子在5岁多也逐渐出现了同样的症状:皮肤上出现大量褐色斑块,常常出血、生殖器发育不全、斗鸡眼……三个孩子接二连三在5-7岁间被怪病缠身而去世。这一家是被命运诅咒了吗?

“怪病”范可尼贫血

        影响这家三个孩子的并非什么诅咒,而是一种叫“范可尼贫血”的罕见病。

        范可尼贫血是一种家族性遗传病,主要影响骨髓,表现为各种类型血细胞均有减少。它是所有遗传性再生障碍性贫血中最常见的一类,大概每20到40万个人里会有一个人患病。

        20世纪20年代末,瑞士儿科专家范可尼医生发现,有一家三兄弟和王萍的三个儿子一样,在出生后都出现了不同程度的发育障碍,并先后死于严重贫血。

        范可尼医生很快意识到,患者不仅所有血细胞都会因这种病而减少,还容易早早患上各种癌症,尤其是骨髓增生异常综合征和急性粒细胞白血病。


图2 范可尼医生对最初病例和疾病家族遗传谱系的研究报告


        根据病人的家族病史,范可尼医生推断出这是一种遗传病,但造成这种遗传病的究竟是什么?没有人知道。

        经过大半个世纪的研究,科学家们才发现,这种遗传“怪病”的种种症状是由细胞中大量的染色体畸形引起的,导致这些染色体畸形的根本原因是基因突变——而且不止一个。

        迄今为止,科学家们已经找到了22个和范可尼贫血有关的基因,这些基因的突变都可能引起范可尼贫血。

        这22个基因都和遗传物质的修复有关,其中一个叫做BRCA2(也叫FANCD1),是一个和多种癌症有关的基因,也是这22个基因中最广为人知的之一。

        正常人体内的基因都有两份,一份来自父亲,一份来自母亲。以BRCA2基因为例,如果孩子的两份 BRCA2基因都有突变,那么遗传物质出错后,就没法像正常人那样得到修复了。

        于是,孩子细胞中会出现大量畸形的染色体,表现出范可尼贫血的各种症状。

        同时,遗传物质没法正常修复,还会让人体细胞更容易发生致癌突变。因此,范可尼贫血患者比一般人更容易发生多种癌症。

        如果孩子只有一份突变的BRCA2基因,那么就不会患上范可尼贫血,但成年后会比一般人更容易得乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌。

        其它21个和范可尼贫血有关的基因基本上也是类似的情况。简而言之,超过98%的范可尼贫血患者都在同一个基因上累积了两份突变,导致遗传物质的修复出现问题。

        像王萍的孩子们接二连三出现范可尼贫血,就说明她和丈夫很有可能各携带一份同样的突变基因,正好都遗传给了孩子。

        另外还有一种情况,是孩子从父母中的一方遗传到了突变基因,同时,另一份正常的基因在发育过程中也出现了突变,导致孩子拥有了两份突变基因,患上范可尼贫血。

        当然,除非是近亲结婚,否则父母双亲同时携带同一个基因突变、并遗传给孩子的几率并不高;而孩子在遗传中获得特定基因上新突变的概率更小。因此,范可尼贫血非常罕见。

怎么知道自己得的

是不是范可尼贫血?

        范可尼贫血患者的特征是,身体里的各种血细胞都比健康人少,因此会发生各种症状:白细胞少,导致他们容易感染疾病;红细胞少,于是他们往往脸色苍白,容易疲惫;血小板少,则使他们经常出血不止,身上常有淤青。


图3 图中左半边是健康人的血液,

其中红细胞的数量、大小、形态都正常;

右半边为范可尼贫血患儿的血液,

不仅红细胞偏大、数量极少,而且形态不规则。


        在大多数范可尼贫血患者中,这些症状会在3-14岁间开始出现,患者平均寿命为20-30岁。不过,不同患者的病情严重程度不一:尽管有约20%的患者活不到成年,但也有不少人活到了30、40甚至50多岁。

        超过60%的患者会表现出至少一种以下症状:

  • 骨骼(尤其是臀部、脊柱和肋骨)出现问题导致脊柱侧凸,表现为脊柱弯曲;​
  • 皮肤颜色异常,或出现色素沉着或白癜风;
  • 耳部发育异常导致耳聋,眼睛或眼睑出现问题,头围小,个子小;
  • 心脏、肺、消化道、肾脏和生殖器发育异常;
  • 手臂和手部发育出现问题,例如出现多指或手指形状奇特,或者前臂的骨头很小或干脆没有。


典型范可尼贫血患者的手部X光片。



图4 箭头指出的是手腕,那里骨骼发育不全,导致拇指偏短。


        其他可能出现的症状还有:

  • 出生体重低
  • 智力发育异常
  • 学习障碍

        这些症状可以通过血常规检查、手部X光、CT、核磁共振(MRI)、听力测试、发育测试、肾脏超声检查、骨髓穿刺和活检等方式来确认。

        同时,疑似患者还需要进行细胞遗传学检查:这种检查会用一些化学药剂,促使样本细胞中的遗传物质出错,看看这些细胞能否像正常人细胞那样,及时修复这些错误——这是范可尼贫血确诊过程中重要的一环。

得了范可尼贫血

该怎么办?

        确诊范可尼贫血后,条件允许的话,患者和家族成员首先可以进行遗传咨询。

        遗传咨询包括两方面:一方面对患者进行基因检测,确定具体的突变基因,这对范可尼贫血的分型及后续治疗非常重要。另一方面,也要对家族成员进行基因排查。

        由于范可尼贫血需要父母双方的基因都有突变才会发病,因此患者的亲属虽然没有患上范可尼贫血,但也很可能携带基因突变,而这些突变都与遗传物质修复相关,因此他们得癌症的可能性还是会比一般人更高,要注意及早筛查。

        目前,范可尼贫血还没有特效药。要想长期控制贫血症状,唯一的办法是进行造血干细胞移植,也就是俗称的骨髓移植。即使移植后,患者全身除了血液以外,其他器官的基因还是存在缺陷,因此仍然比普通人更容易得癌症。

        对于轻中度的患者,目前主要是通过短期治疗来控制症状,包括:

  • 定期就诊检查,并且每年进行骨髓穿刺;​
  • 筛查(各种类型的)肿瘤和癌症;
  • 用抗生素治疗反复感染;
  • 有些患者可能会需要输血。

        对于病情严重的患者,如果不进行造血干细胞移植,那么为了提升长期的生活质量,延长生存期,可以考虑:

  • 使用一些生长因子,如促红细胞生成素、G-CSF和GM-CSF(后两种属于俗称的“升白针”),以便暂时提升血细胞的数量;​
  • 使用雄性激素进行治疗,雄性激素可以帮助身体制造更多的红细胞和血小板,但对于提升白细胞数目效果不明显;

        对于范可尼贫血造成的一些先天生长畸形,可以通过手术治疗。

        科学家们也在研究更有效的治疗方法。2012年,美国科学家启动了一项治疗范可尼贫血的基因疗法临床试验,针对的是一个叫做FANCA的突变。

        如果这项疗法获得成功,就可以修正突变基因,从根本上治愈疾病。这项研究目前还在进行中。

        除了治疗以外,范可尼贫血的患者还需要尽量避免非必要的放射性检测(如X光、CT等)或治疗。

        这是因为放射会诱导我们的遗传物质出现错误,而范可尼贫血患者由于基因突变,修复错误的能力远远不足,所以他们的身体对这些放射线非常敏感,容易因为过量的放射而诱发癌症等疾病。

结语

        尽管范可尼贫血目前还没有特效的药物或疗法,但它并不意味着绝望。毕竟:

        1927年以前,没有人知道这是什么怪病。

        1965年以前,科学家们也不清楚究竟是什么导致这种怪病。

        1992年以前,没有人知道致病基因是什么。

        而现在,2020年,我们已知的范可尼贫血致病基因就多达22个。

        而且,随着产前检测技术的发展,即使携带范可尼贫血相关的突变,也可以通过产前检测(羊膜穿刺)或试管婴儿技术胚胎植入前的遗传学诊断,来辅助生育健康的孩子。

        随着人类对生命的深入理解和生物技术的革新,我们对致病基因的了解会越来越深,离真正的治愈性疗法也会越来越近,又有什么理由不抱希望呢?


图5


        作者 | 徐佳琳

        编辑 | 严青

        排版 | 狗儿

        校对 | 狗儿


        参考文献:

        1.Lobitz S, Velleuer E. Guido Fanconi (1892-1979): a jack of all trades. Nar Rev Cancer 2006; 6: 893-8.(本文配图来源)

        2.Hays LE, Meyer S, van der Vrugt HJ. A molecular, genetic, and diagnostic spotlight on Fanconi anemia. Anemia Vol 2012, doi:10.1155/2012/650730

        3.Guido Fanconi. https://en.wikipedia.org/wiki/Guido_Fanconi

        4.Fanconi Anemia: Guidelines for Diagnosis and Management. 4th ed. 2014. Fanconi Anemia Research Fund, Inc. https://www.fanconi.org/images/uploads/other/FARF_Guidelines_Book_interior_lo-res.pdf

        5.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01331018



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