这种遗传性儿童肿瘤,终于有了特效药!

文章来源:向日葵儿童 作者:吴愁 责任编辑:hanping&zhengty 时间:2020-05-27

        今天是世界神经纤维瘤病关爱日。神经纤维瘤病是一种遗传性罕见肿瘤,会使患者更容易患上其他恶性肿瘤。其中以1型神经纤维瘤最为常见。


遗传三代人的皮肤肿瘤


        1862年的一天下午,Virchow医生收治了一名奇怪的男性患者,身体上长满了从针头大小到鸽子蛋大小的肿块。而且,这不是简单的皮肤性肿瘤——患者告诉Virchow医生,这种肿瘤已经在他们家族中存在了三代!Virchow医生大为不解:皮肤性肿瘤一般没有遗传性,为什么这位患者的情况如此不同?

        Virchow的学生Friedrich注意到,患者的肿瘤并不仅限于皮肤,身体其他部位往往也会有肿瘤。不过发病部位并非完全无规律可循——绝大部分的发病部位都在神经系统上!于是,1882年的一天,Friedrich写下了“神经纤维瘤病”一词,这也成为了这种疾病的正式大名。

        随着科学和临床的不断深入,我们对神经纤维瘤病有了更多的了解,进行了更详细的分类。神经纤维瘤病可以分为1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病和神经鞘瘤病。其中要数1型神经纤维瘤病最为常见。

        在全球,每2500-3000个人里,就有1个人患上1型神经纤维瘤。患者不仅会出现皮肤症状及肿瘤,还会增加患上其他多种肿瘤的风险。

        目前已知与1型神经纤维瘤病有关的肿瘤有视路胶质瘤、脑瘤、恶性外周神经鞘瘤、胃肠道间质瘤、乳腺瘤、白血病、嗜铬细胞瘤、十二指肠类癌、横纹肌肉瘤等,其中以神经类肿瘤最为常见。


1型神经纤维瘤病患者患其他肿瘤的风险(图2)


        这到底是种什么遗传病?为什么会让患者更容易患上其它恶性肿瘤?


1型神经纤维瘤病,

罪魁祸首是谁?


        经过苦苦的追寻,1990年,科学家终于找到了导致1型神经纤维瘤的幕后元凶:NF1基因突变。这个基因会在神经细胞里表达一种特殊的蛋白质,控制细胞生长。当这个基因出了问题,就会导致神经细胞的生长出现异常,使得患者出现神经系统相关的症状。

        同时,在正常情况下,NF1基因编码的这种蛋白质会调控一个叫做RAS的基因,让它不要过度表达,以保证细胞的生长在可控程度之内。

        如果人体细胞是一辆汽车,RAS基因就是“油门”,而NF1基因则是“刹车”。RAS基因的活跃会让细胞更快生长,而NF1基因则控制着“车速”,不让细胞生长失控。因此,当NF1基因发生突变,“刹车”失灵时,细胞的生长就会失去控制而“超速”,甚至导致“车祸”——即各种恶性肿瘤的发生。

        因此,1型神经纤维瘤患者往往容易患上其它肿瘤。

        另外,NF1基因突变还有一大杀伤力,就是让人折寿。从下面这张图中可以看出,不论是男性还是女性,1型神经纤维瘤病患者的寿命都有明显的下降。在健康人群中,50%的健康人都能活到82岁左右,但50%的NF1基因突变患者,寿命不到70岁。


1型神经纤维瘤病患者与正常人群的生存曲线(图3)


        另一项临床调查发现,1型神经纤维瘤病患者的平均寿命是54.4岁,比人群中的总体平均寿命少了15.7岁。其中,男性患者少活13.7岁,女性患者少活17.9岁。


1型神经纤维瘤病患者与正常人群的死亡年龄(图4)


        1型神经纤维瘤病患者,每个人都携带有2个突变的NF1基因。其中大约50%的患者有家族遗传史,从家族中遗传到了2个NF1基因突变。另外50%的患者,则只是从父母那里遗传到了一个NF1突变基因,但自己的另一个NF1基因发生了突变,导致了1型神经纤维瘤的发生。

        1型神经纤维瘤病这种遗传性的特点,使得它成为一种儿童常见病,发病高峰在0-15岁之间。在15岁及以下的儿童中,10万人中有40-50人发病。15岁之后,发病率反而会走下坡路。


1型神经纤维瘤病的发病率(图5)


孩子得的是1型神经纤维瘤病吗?

怎样才能知道?


        1987年,美国国立健康研究院(NIH)首次正式提出了1型神经纤维瘤病的诊断标准:

  • 皮肤上出现6个或6个以上咖啡斑(18岁前:咖啡斑最大直径>0·5cm,18岁后:咖啡斑最大直径>1·5cm);​
  • 腋窝或腹股沟有雀斑;
  • 两个或多个任何类型的神经纤维瘤病,或者一个或多个丛状神经纤维瘤;
  • 两个或多个Lisch结节(眼部虹膜瘤);
  • 独特的骨病变;
  • 视路胶质瘤;
  • 诊断症状符合“一级”1型神经纤维瘤病。

1型神经纤维瘤病的主要临床症状(图6)


        同时,美国国立健康研究院提出,必须满足两个或多个临床特征,才能确诊为1型神经纤维瘤病的诊断。这增加了1型神经纤维瘤病的诊断难度,许多患者很难通过这个诊断标准确诊。

        同时,患者在出现临床症状时,基本上已经属于肿瘤晚期。加上1型神经纤维瘤病患者容易伴随发生其他肿瘤,因此往往容易误诊。

        好在如今,我们已经知道了导致1型神经纤维瘤病的基因突变。因此现在,要确诊1型神经纤维瘤病,只需要做一个基因检测,看看有没有NF1的基因突变,就可以了。

        类似的基因检测还可以用来进行孕前检查。如果夫妻双方在要孩子之前都检测一下自己的NF1基因,确定自己是否有NF1基因突变,就可以了解孩子有没有遗传到NF1突变甚至患上1型神经纤维瘤病的可能。

        如果已经怀孕,也可以通过产前基因检测来检查胎儿的NF1基因,这样就可以尽早确认孩子是否患有1型神经纤维瘤病,不必再听从命运的选择。


1型神经纤维瘤病怎么治?

首款新药刚上市


        从前,1型神经纤维瘤病并没有针对性的药物。大多数情况下,医生会选择观察随访。患者需定期去医院检查,实时监测病情的发展。当病情有进一步的发展势头时,医生通常会通过常规的手术和放疗、化疗等方式,来控制病情。

        好消息是,在美国时间2020年4月10日(北京时间2020年4月11日),美国药品食品监督局(FDA)批准了阿利斯康(AstraZeneca)和默沙东(MSD)公司联合开发的新药Koselugo上市,用于治疗2岁及2岁以上儿童的1型神经纤维瘤病。

        Koselugo是全球首款用于治疗1型神经纤维瘤病的药物。如果说1型神经纤维瘤病的发生是因为NF1基因这个“刹车”失灵,Koselugo就相当于给了细胞一个“手刹”,通过药物的方式控制细胞的生长,从而达到治疗1型神经纤维瘤病的目的。

        Koselugo特别适用于无法手术的丛状神经纤维瘤。这一类型的肿瘤主要发生在神经鞘层(包裹着神经纤维的细胞层),并且可以在身体的任何地方生长,包括面部、四肢、脊柱和其他器官。


一个神经细胞的形态:正常的神经纤维被神经鞘层包裹

图片来源:网络(图7)


        美国国家癌症研究所(NCI)进行了一项50人的临床试验,参与该试验的1型神经纤维瘤病儿童均携带无法手术治疗的丛状神经纤维瘤。试验结果显示,经过Koselugo治疗的儿童,2/3的患者丛状神经纤维瘤症状有部分缓解。其中27名患者的缓解持续时间达到了12个月甚至更久。

        作为首款治疗1型神经纤维瘤病的药物,Koselugo虽然有效,但也有一定的副作用,包括心力衰竭和眼毒性。因此,在用Koselugo治疗前和治疗期间,患者需要定期进行心脏和眼科评估。


Kesolugo的主要副作用

(1-2级为轻度症状,3级为中度症状)(图8)


        同时,Koselugo含有维生素E,如果患者每天摄入的维生素E超过建议的安全限值,会增加出血的风险。

        需要注意的是,根据动物实验的结果,Koselugo可能会对新生婴儿造成伤害。因此,患有1型神经纤维瘤病的孕妇不能服用Koselugo。

        另外,Koselugo只能部分缓解1型神经纤维瘤病的症状,并不能让肿瘤就此消失。不过,对于一直并无特效药的1型神经纤维瘤病来说,Koselugo已经迈进了重大的一步。

        从1990年发现1型神经纤维瘤病的致病基因NF1,到2020年出现首款针对性治疗药物,我们经历了整整30年的时间。而如今,除Koselugo之外,目前还有20款1型神经纤维瘤病新药正在临床试验中。

        相信在不久的将来,将会有第二款、第三款药物上市。靠着科学研究孜孜不倦的努力,完全战胜1型神经纤维瘤病的时刻,终会来临。


参考文献:

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        作者 | 吴愁

        编辑 | 严青

        排版 | 博雅

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