儿童急性淋巴细胞白血病

文章来源:向日葵儿童网站 作者:向日葵儿童网站 责任编辑:dyy 时间:2020-09-15

一、概述

1.总述

●概述:儿童急性淋巴细胞白血病是一种造血系统恶性肿瘤性疾病,是儿童急性白血病的一种,也是儿童中最为常见的白血病类型。
●表现:儿童急性淋巴细胞白血病可表现为不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。
●治疗:儿童急性淋巴细胞白血病的主要治疗方法包括化疗和造血干细胞移植。
●预后:目前,我国儿童急性淋巴细胞白血病的五年总体生存率已达到70%以上,低危组可以达到85%以上。

2.疾病定义

儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL),简称儿童急淋,是一种造血系统恶性肿瘤性疾病,主要起源于骨髓内的前体B或前体T细胞(白细胞的主要种类)。儿童急性淋巴细胞白血病是儿童急性白血病的一种,也是儿童中最为常见的白血病类型。

3.流行病学

儿童急性淋巴细胞白血病约占儿童急性白血病的70%左右。中国儿童急性淋巴细胞白血病(15岁以下)发病率约为3-4/10万;如扩大至18岁以下,每年新发患儿1万人左右。儿童急性淋巴细胞白血病发病的高峰年龄一般在3-5岁,之后逐渐下降。

4.疾病类型

1)疾病分型

i)FAB分型

按照法、美、英分型系统(French–American–British classification systems,FAB),儿童急性淋巴细胞白血病可根据骨髓细胞形态学分为L1、L2 和L3 三型。但目前这种分型已不再作为危险度分层治疗的依据。

ii)淋巴细胞免疫分型

根据淋巴细胞免疫分型,儿童急性淋巴细胞白血病可分为:
急性B淋巴细胞白血病(BALL)
  儿童急性淋巴细胞白血病中,80%均为急性B淋巴细胞白血病。根据白血病细胞分化阶段不同,急性B淋巴细胞白血病主要分为早期前B、普通B、前B、成熟B 四种类型。
急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)
   根据白血病细胞分化阶段不同,急性T淋巴细胞白血病主要分为早前T、 皮质T及髓质T 三种类型。

iii)细胞遗传学分型

根据染色体核型包括染色体数目或结构异常对疾病进行分型,可用于危险度分层,如t(12;21)(p13.2;q22.1)为低危组,t(1;19)(q23;p13)为中危组,t(4;11)(q21;q23) 为高危组等。详细危险度分层见下文。

iv)分子生物学(融合基因)分型

根据儿童急性淋巴细胞白血病细胞中分子生物学(融合基因)改变进行分型,对疾病进行分型,可用于危险度分层,如Tel/AML1为低危组;E2A/PBX1为中危组,MLL/AF4为高危组等。详细危险度分层见下文。

v) MICM分型

临床上,医生通常会对急性淋巴细胞白血病进行MICM分型,即在细胞形态学(morphology, M)、免疫表型(immunophenotyping, I)、细胞遗传学(cytogenetics, C)、分子生物学(molecular biology, M)这四个方面对患儿的骨髓及血液样本进行检测,以便进行精确的诊断分型,帮助确定后续治疗方案。

2)疾病分组

在临床上,儿童急性淋巴细胞白血病不分早晚期,但会进行危险度分组,以便进行分层治疗。分组通常通过检测患儿的血液、骨髓,和淋巴结或脑脊液 (CSF)样品中白血病细胞的MICM特征,以及微小残留病变(MRD)水平来确定。国际上不同的中心分组标准略有差异,且随着检测技术的不断提高,分组标准会不断更新完善。危险度分组对确定治疗方案有着重要的作用。

目前最基本的儿童急性淋巴细胞白血病的危险度分组:

●符合以下所有条件的患儿,分为低危组:
  ●1岁或以上且不满10岁。
  ●白细胞计数低于50×109/L。
  ●诱导化疗第15-19天,或诱导化疗第33-45 天,骨髓细胞形态学检查结果为M1状态(原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞<5%)。
  ●诱导治疗第15-33天微小残留病变(MRD)<1×10-2,且巩固治疗前MRD<1×10-4。

●满足以下条件至少一项的患儿,分为中危组:
  ●年龄10 岁或以上。
  ●初诊时最高白细胞计数高于50×109/L。
  ●存在中枢神经系统或睾丸浸润。
  ●t(1;19) (E2A-PBX1)染色体重排。
  ●第15-19天骨髓细胞形态学检查结果为M2(5%≤原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞<20%),且第33-45天骨骨髓细胞形态学检查结果为M1。
  ●费城染色体阳性(Ph+)。
  ●iAMP21染色体变异。
  ●类型为急性T淋巴细胞白血病。
  ●诱导治疗第15-19天,1×10-3≤MRD<1×10-1;或诱导治疗后(第33-45天),1×10-4≤MRD<1×10-2;或巩固治疗前,MRD<1×10-4。

●满足以下条件至少一项的患儿,分为高危组:
  ●患儿年龄小于1岁。
  ●第15-19天骨髓细胞形态学检查结果为M3状态(原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞≥20%)
  ●第33-45天骨髓细胞形态学检查结果显示未完全缓解,M2或M3状态(原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞≥5%)。
  ●t(4; 11)(MLL-AF4)或其它MLL基因重排阳性。
  ●低二倍体(染色体总述≤44)或DNA指数(DI)<0.8。
  ●IKZF缺失阳性。
  ●存在MEF2D重排。
  ●存在TCF3-HLF/t(17;19)(q22;p13) 基因重排。
  ●诱导治疗后(第33-45天),纵隔瘤灶没有缩小到最初肿瘤初肿瘤体积的1/3。
  ●诱导治疗第15-19天MRD≥1×10-1;或诱导治疗后(第33-45天)MRD≥1×10-2;或巩固治疗前MRD≥1×10-4。

二、病因

1.总述

儿童急性淋巴细胞白血病的病因通常和染色体及基因变异有关,很多患儿在出生时就已经携带了疾病相关的变异。但儿童急性淋巴细胞白血病并非遗传性疾病,其相关的变异基本是由于发育过程中的异常引起。由于儿童急性淋巴细胞白血病是一个多基因、多因素的疾病,因此,尽管已知某些环境和遗传因素与儿童急性淋巴细胞白血病的风险有关,但目前还不清楚确切的病因。

2.基本病因

儿童急性淋巴细胞白血病主要起源于骨髓内的前体B或前体T细胞(白细胞的主要种类)的异常增生和聚集。这些细胞的异常增殖会挤占正常细胞的生存空间,抑制正常的造血功能,还能迅速溢出进入血流,并通过血液到达身体的其他部位,如淋巴结、脾、肝、中枢神经系统(脑和脊髓)、睾丸,或其他器官,形成浸润,影响其他细胞的正常功能,导致白血病的各种症状。
儿童急性淋巴细胞白血病的发生是由于相关染色体和基因在患儿的发育过程中出现了变异,但通常并非单一的基因变异,而是多基因、多因素的变化,因此确切病因目前尚不明确。

3.诱发因素

已知某些环境和遗传因素与儿童急性淋巴细胞白血病风险有关:
●大量接触电离辐射,如核辐射(如原子弹爆炸、核事故等)、X射线等。不过,电离辐射只有在累计剂量很大的时候,才会增加白血病的风险。平时医院里进行的X光、CT等涉及电离辐射的医疗检查,其剂量通常不会累计到致癌剂量,因此对一般人来讲是安全的。此外,手机、微波炉、WIFI等日常辐射并不属于电离辐射,没有证据表明其与白血病风险有关。
●环境中的某些致癌物,如苯及其衍生物、甲醛等,也和白血病风险升高有关。
●某些病毒,比如艾滋病病毒,与淋巴细胞白血病的发病有关。
●某些遗传疾病,如:唐氏综合征、1型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1)、布卢姆综合征(Bloom syndrome)、范科尼贫血(Fanconi anemia)、共济失调-毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia)、利–弗劳梅尼综合征(Li-Fraumeni syndrome),以及其他的与染色体错配修复基因缺失(比如MLH1,MSH2,MSH6和PMS2等基因的突变)相关的疾病。
●某些基因的变异,如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、ARID5B、GATA3、IKZF1、CDKN2A、CDKN2B、CEBPE、PIP4K2A、TP63、PAX5、ETV6、TP53、IKZF1等基因的变异。其中, PAX5、ETV6、TP53、IKZF1等基因的胚系突变(可以理解为遗传性突变)非常罕见,但已知与家族性儿童急性淋巴细胞白血病有关。
●绝大多数儿童急性淋巴细胞白血病都不会遗传。但如果在同卵双胞胎中,如果一个孩子在一岁前确诊儿童急性淋巴细胞白血病,另一个孩子也可能有较高的发病风险。

三、症状

1.总述

儿童白血病的主要症状有:不明原因的发热、贫血、出血,以及白血病细胞浸润(主要表现为肢体疼痛,肝、脾、淋巴结肿大等),但个体间可存在较大差异。症状表现时间可长可短,短则几天,长则四五个月,一般急性表现为两周到两个月。

2.典型症状

儿童急性淋巴细胞白血病起病大多较急,少数缓慢。早期症状有面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下、鼻衄或齿龈出血等,少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状,少数晚期患者可出现恶液质状况(一般表现为体重减轻、肌肉丢失、食欲减退,甚至出现多器官功能的衰竭)。
●出血:通常由血小板计数明显降低引起,最常见于为皮肤和黏膜出血,表现为紫癜、瘀斑(如皮肤的淤青)、流鼻血、齿龈出血,消化道出血和血尿。少数病例中会发生颅内出血,可能会威胁患儿的生命。
●贫血:主要为白血病在骨髓增殖挤占正常造血功能,导致红细胞增殖降低及出血性丢失引起。贫血是出现较早的症状之一,并随病情发展而加重。通常逐渐发生,表现为面色苍白、虚弱无力、活动后气促、嗜睡等,指甲和眼睑结膜也可出现不同程度的苍白。
●发热:约50~60%的患者首先出现的症状为发热,具体发热情况因人而异。发热主要是急性淋巴细胞白血病本身所致,这种发热通常为38℃左右的中低热,用抗生素治疗无效,在诱导治疗 72 小时内可缓解。不过,由于急性淋巴细胞白血病患儿白细胞数量减少且其功能异常,尤其是中性粒细胞数值减低,导致免疫功能低下,因此也可能伴随感染。最常见的感染有呼吸道感染,如扁桃体炎、气管炎和肺炎;消化道感染,如胃肠炎。少数患儿发病时便有比较严重的感染,比如脓毒血症。感染源可能为几乎任何病原体,如细菌(金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌等)、真菌(念珠菌、曲霉菌、卡氏肺囊虫等)、病毒(单纯疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒等)等,且容易发生混合感染。
●白血病细胞浸润:通常表现不同部位淋巴结肿大和/或肝脾肿大。如果白血病细胞在骨髓内短期快速增殖或浸润骨的干骺端,患儿可能出现骨、关节痛。在部分患儿中,关节痛可能是首发症状,且血常规可能完全正常,应用激素后可暂时缓解。白血病细胞也可能侵犯睾丸和脑部,导致睾丸白血病和中枢神经系统白血病(也称脑膜白血病)。

3.伴随症状

当孩子因贫血而乏力时,可能表现为需要大人抱(尤其是低龄儿童)。关节痛可能会表现为不愿走路。如果纵隔淋巴结肿大严重,可能会压迫器官,导致患儿呼吸困难。

四、就医

1.总述

儿童白血病的确诊和分型主要参考临床症状、体征、骨髓细胞学检查结果、免疫分型、遗传学特征及分子生物学检测等。这些信息对疾病的诊断、危险度分组和预后判定非常重要。同时,医生也会进行其他辅助检查,如超声、胸片、血液生化等来评判患儿身体情况及具体病情。

2.就诊科室

血液科、儿科、血液肿瘤科。

3.诊断依据

一般来说,如果患儿就诊时骨髓样本中原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞≥20%,且伴有儿童急性淋巴细胞白血病的表现和体征,则医生通常会怀疑为儿童急性淋巴细胞白血病。
儿童急性淋巴细胞白血病的确诊依据为骨髓及脑脊液样本的各项实验室检查结果,包括细胞形态学检查、免疫分型、细胞遗传学和分子生物学分析。

4.相关检查

1)常规身体检查和病史询问
常规的身体检查,包括身体状况,疾病的表现,其他不正常的体征比如无痛的肿块。医生也会询问之前的疾病史、家族史及治疗情况。
2)骨髓活检
医生会对患儿进行骨髓穿刺,即在髂骨部位采用特殊的空心针头进行穿刺,以抽取小量骨髓,之后送交实验室进行细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学等方面的相关检测,以便确诊及进一步分型。
3)脑脊液检查
脑脊液是人体中枢神经系统里的一种体液。脑脊液检查的目的是检查患儿是否出现中枢神经系统白血病(也称脑膜白血病,即白血病细胞浸润了中枢神经系统)。脑脊液检查的采样要通过腰部穿刺,即通过特殊的腰椎穿刺针,抽取患儿脑脊液进行细胞学等各项检查。

4)实验室检查
●骨髓细胞形态学检查:根据样本中的细胞形态学进行FAB分型。
●免疫分型:通过细胞表面的免疫学标记对细胞的类型进行分析。
●细胞遗传学和分子生物学分析:对样本中细胞的染色体及与疾病相关的融合基因进行检查,已确定是否有染色体的损伤、丢失、重组,或者有多余的染色体,以及是否有与疾病相关的融合基因。
5)血液检查
●血常规:血小板数目、各类白细胞的计数、血红蛋白含量、红细胞比例。除自动化血常规检查外,还应该做血涂片进行人工分类。
●血液生化检查:检查血液中常规的生化指标,以确定是否有超出正常范围的。肝肾功能、乳酸脱氢酶含量,及电解质是必查项目。白细胞负荷大的患者可出现血尿酸及乳酸脱氢酶含量增高。
●凝血功能检查:包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(DD)、纤维蛋白降解产物(FDP)。白血病发病时可造成凝血酶原和纤维蛋白原减少,从而导致凝血酶原时间延长和出血。

6)影像学检查
胸部X片、腹部B超,并根据病情选择超声(以便了解心功能及腹部脏器情况)、CT(评估头部或胸腹部占位、出血或炎症情况)或磁共振成像(MRI,用于评估占位及出血和血管情况)。

5.鉴别诊断

1)中枢神经系统白血病
中枢神经系统白血病在发病时或治疗过程中往往缺乏临床症状,仅在脑脊液行常规检测时发现异常,但需与细菌感染与药物所致化学性脑膜炎区别。
2)睾丸白血病的诊断
儿童急性淋巴细胞白血病患者表现为睾丸单侧或双侧肿大,质地变硬或呈结节状缺乏弹性感,透光试验阴性,超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶,初诊患儿可不予活检。在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸肿大者,应进行活检以确定是否存在睾丸白血病复发。
3)类白血病反应

可有肝脾大,血小板减少,末稍血像中偶见中晚幼粒及有核红细胞,但类白血病反应往往存在感染诱因,当原发病控制后,血象即恢复。
4)传染性单核细胞增多症
EB 病毒感染所致,有肝脾、淋巴结肿大,发热、血清嗜异凝集反应阳性,EBV 抗体阳性,白细胞增高并出现异型淋巴细胞,但血红蛋白及血小板计数正常,骨髓检查无白血病改变。
5)再生障碍性贫血
出血、贫血、发热和二系或全血细胞减少与白血病低增生表现有相似点,但本病不伴有肝脾、淋巴结肿大,骨髓细胞

增生低下,无幼稚细胞增生。
6)风湿与类风湿关节炎
部分白血病患儿以关节疼痛为首发症状,血液学检查可能完全正常,容易误诊为风湿或类风湿关节炎,遇不典型病例应争取尽早进行骨髓检查,以便确诊。

五、治疗

1.总述

儿童急性淋巴细胞白血病的常用治疗方式包括化疗和造血干细胞移植。
儿童急性淋巴细胞白血病由于病情进展迅速,一经确诊,应立即进行诱导化疗,短时期内减少肿瘤负荷并减轻由于肿瘤引起的各种临床症状。诱导化疗成功后,依据危险程度分级,进行相应强度、剂量的治疗。其治疗通常分为4个阶段:诱导治疗期、巩固治疗期、强化治疗期和维持治疗期。对于部分中高危及复发的患儿,需要考虑造血干细胞移植。

2.化疗

1)化疗方案
医生会根据患儿的危险度分组,采用多种化疗药物的组合进行治疗。目前,对儿童急性淋巴细胞白血病,国内最常用的是化疗方案是CCLG-ALL-2008和CCCG-ALL-2015等方案。急性淋巴细胞白血病化疗的标准治疗流程包括诱导治疗期、巩固治疗期、强化治疗期和维持治疗期4个阶段。
为预防和治疗中枢神经系统白血病,急性淋巴细胞白血病不仅要进行静脉化疗,还需进行鞘内化疗,即将化疗药物注射到脑脊液内,以便杀灭中枢神经系统中的白血病细胞。
2)不良反应
i)急性肿瘤溶解综合征
急性淋巴细胞白血病对化疗敏感,在初始治疗时,会有大量肿瘤细胞溶解坏死,引起高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、低镁血症及尿酸结晶堵塞肾小管等症状,严重时可能导致急性肾功能衰竭。因此,如果肿瘤高负荷,较容易发生肿瘤溶解综合征,需要积极预防。
通常,医生会使用别嘌呤醇、水化、尿酸氧化酶等药物或方法来预防急性肿瘤溶解综合征。如果发生急性肿瘤溶解综合征,则需针对相应症状积极治疗。
ii)心脏毒性
蒽环类化疗药物可引起心脏毒性。
蒽环类药物可能导致急性心肌损伤和慢性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血,可表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等。后者为不可逆的充血性心力衰竭,与药物累积剂量相关。如果心功能检测提示心功能异常,且并非感染所致,需暂停使用蒽环类药物,直至心功能恢复。如果出现心肌损伤,可根据病情选择右丙亚胺(Dexrazoxane, Zinecard, 商品名:奥诺先)等药物进行治疗。 
iii)肝脏毒性
有些化疗药物对肝脏有毒性,临床表现为转氨酶或胆红素升高。因此,每个疗程前一般需要检查肝功能以确定是否可以按时化疗,维持治疗期间每4~8 周检查一次肝功能, 无特殊情况者可每12周检查一次。
大剂量甲氨蝶呤(MTX)前,若转氨酶升高5倍或以上,则需要延迟给药。其它疗程中,如果单纯转氨酶指标(ALT/AST)升高不超过正常高标准的10 倍,则可以不用调整化疗;如果ALT/AST达正常高限10倍或以上,可以延缓化疗,一周后如果仍然异常,可以在严密观察下化疗。
如果化疗期间直接胆红素升高,确定有白血病细胞浸润所致,则化疗照常;如果非白血病浸润,则根据病情调整化疗剂量。在化疗疗程开始前,如果直接胆红素过高可以延迟化疗1周,如果1周后胆红素仍然偏高,则调整剂量后开始化疗。当直接胆红素过高时,需注意调整柔红霉素、长春新碱、门冬酰胺酶、大剂量甲氨蝶呤等的剂量。
目前市面上有一些“保肝药”,但其作用并不明确,国际上各大临床方案均不常规使用“保肝药”,也没有“保肝药”增加化疗安全性的报道。此外,“保肝药”可能会和化疗药物发生相互作用,增加化疗药物代谢的复杂性,因此不推荐使用辅助或预防性“保肝药”。
iv)神经毒性
化疗药物阿糖胞苷和长春新碱有神经毒性。
当阿糖胞苷相关的神经毒性症状非常明显,影响到患儿的正常生活时,需要调整治疗方案中阿糖胞苷的剂量。
长春新碱在使用时,单次最大剂量不得超过2mg。长春新碱常见的轻度神经毒性副作用可表现为:下颌疼痛、便秘、深反射减弱,有时可以有发声障碍。如果出现持续存在的腹绞痛、步态不稳、严重的疼痛、抗利尿激素尿激素异常分泌(SIADH)等明显的中毒表现,则需要减量使用,或者改用神经毒性较小的长春地辛。抗真菌药物(唑类)可增加新碱类药物的神经毒性,如果同时使用需谨慎。
v)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
阿糖胞苷对肺部有毒性,可能引起急性呼吸窘迫综合征,表现为如呼吸困难、低氧血症(SpO2<92%)、胸部X线提示两肺浸润。有这种症状的患儿需要首先通过胸部CT和心脏超声检查排除肺部感染和其他化疗药物心脏毒性的可能性。如果确定为阿糖胞苷导致的急性呼吸窘迫综合征,可用糖皮质激素进行治疗,推荐使用甲基强的松龙。必要时可以邀请小儿肺科医生会诊。
vi)肾脏毒性
肾毒性药物(如阿昔洛韦)可导致亚临床性肾功能异常。因此,如果患儿在使用大剂量甲氨蝶呤的同时服用这类药物,应视情况将肾毒性药物延迟到大剂量甲氨蝶呤20 小时以后,或者等甲氨蝶呤已经充分排泄后再给药。
vii)门冬酰胺酶相关副作用
门冬酰胺酶可能会引发过敏、胰腺炎和凝血功能障碍。
门冬酰胺酶过敏可表现为皮试阳性、皮疹、过敏性哮喘、过敏性休克、喉头水肿,或肌肉注部位红、肿、热、痛。严重过敏(3-4级)反应一般发生在用药后2-3小时内,因此用药后需要留院观察至少3小时。如果出现过敏反应,需立即停药,同时针对过敏反应的症状,使用抗组胺药、肾上腺素等药物进行治疗。
如果患儿出现疑似胰腺炎的腹痛,必须做血和尿定粉酶、腹部超声、CT或磁共振成像(MRI)检查以确定是否为胰腺炎。如果确为胰腺炎,则需调整用药方案,并按胰腺炎对症治疗。
门冬酰胺酶对凝血功能有影响。如果患儿有明显的出血或血栓症状,并证实有明显凝血功能异常,可以输注相应的血制品。
viii)血液学毒性
化疗药物在清除白血病细胞的同时也会对正常造血产生影响。在使用蒽环类药物化疗前,血象应该达到以下标准:白细胞计数(WBC)≥2.0×109 /L,中性粒细胞绝对数(ANC)≥0.8×109 /L,血小板(PLT)≥80×109 /L。
如果患儿中性粒细胞减低持续2-4周不能恢复,或者预期患儿可能会出现较长时间中性粒细胞缺乏,可以使用粒细胞集落刺激因子(俗称“升白针”)。如果血小板计数低于20×109 /L时应输注血小板,如果患儿有明显出血症状或感染表现,输注指征可适当放宽。

3.放疗

1)放疗方案
急性淋巴细胞白血病的患儿大部分不需要放疗。如果出现中枢神经系统白血病,经针对性化疗后如有病情反复,则需要在完成延迟强化治疗后、维持治疗前,接受颅脑放疗(初诊时即合并中枢神经系统白血病且治疗反应良好者除外)。2岁以下的患儿不建议放疗,2岁以上患儿的放疗辐射剂量为12~18 Gy。
如果初诊合并睾丸白血病,在全身化疗的巩固治疗结束后,如果睾丸B 超检查仍有病灶,则需进行活检,如果确定有白血病细胞残留,则需进行睾丸放疗。
在全身化疗骨髓缓解的患儿,如果出现睾丸白血病复发,也需进行放疗。一般为双侧睾丸放疗,剂量20~26 Gy,对年龄较小的幼儿采用12~15 Gy。
2)不良反应
放疗的急性副作用包括疲劳、胃肠道效应(如恶心呕吐)、照射区皮肤发黑等。

4.造血干细胞移植

如果急性淋巴细胞白血病患儿符合下述任意一项指征,则需要考虑造血干细胞移植:
●诱导缓解治疗失败(第33天骨髓形态未达到完全缓解)。
●第45天骨髓评估微小残留病变(MRD)≥1×10-2。
●具有t(9;22)/BCR-ABL1、MLL重排、急性早前体T淋巴细胞白血病(EPT-ALL),或iAMP21染色体异常的患儿,第12 周MRD≥1×10-4。
费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患儿,如果出现靶向药耐药,可在巩固治疗后进行造血干细胞移植。

5.前沿治疗

1)靶向治疗
靶向治疗是指通过靶向肿瘤细胞上特殊的分子,有选择性地阻止肿瘤细胞生长,最大限度减少对正常细胞影响的治疗方法。靶向治疗仍有副作用存在,由于其特异性,副作用通常比化疗小。不过,由于儿童急性淋巴细胞白血病通常通过化疗就能达到较高的生存率,因此化疗仍是治疗儿童急性淋巴细胞白血病最主要的手段。目前的靶向治疗方法有:
i)酪氨酸激酶抑制剂
在肿瘤细胞中,一种叫酪氨酸激酶的蛋白质常常过度激活,从而诱导细胞过度增殖癌变。酪氨酸激酶抑制剂可以抑制酪氨酸激酶的活性,从而抑制肿瘤生长。
在费城染色体突变阳性的儿童急性淋巴细胞白血病中,酪氨酸激酶抑制剂是标准疗法的一部分,化疗过程中需要联合靶向药伊马替尼或达沙替尼。
而其它几种酪氨酸激酶抑制剂,如尼洛替尼、达沙替尼等正在临床应用研究中。
ii)单克隆抗体药物
这类药物可以识别肿瘤上特异的抗原,从而识别并杀死肿瘤细胞,或抑制肿瘤细胞生长。抗体可以单独发挥作用,也可以通过携带细胞毒素或者放射性物质进肿瘤细胞发挥作用。双特异性抗体(Blinatumomab)和依托珠单抗(Inotuzumab)是治疗复发性儿童急性淋巴细胞白血病的抗体药物。
iii)蛋白酶体抑制剂
蛋白酶体是细胞内用来降解没有用的蛋白的器官,当蛋白酶体被抑制后,蛋白会在细胞内累积引起细胞死亡。这类药物通过抑制肿瘤细胞里的蛋白酶体来杀灭肿瘤细胞。其中,硼替佐米(Bortezomib)可用于治疗复发性儿童急性淋巴细胞白血病。
2)CAR-T细胞免疫疗法
CAR-T全称是“嵌合抗原受体T细胞”。它通过基因编辑改变患儿自体或者异基因移植供者的T细胞,使其能够识别肿瘤表面的抗原,然后再将其扩增后输回患者体内来攻击肿瘤细胞。这种经过编辑改造过的T细胞就叫做CAR-T细胞。
目前CAR-T疗法主要用于难治复发的急性B淋巴细胞白血病患者。如果急性B淋巴细胞白血病化疗1-2个疗程不能达到完全缓解(原发耐药),或者化疗中复发,或者停药复发再次化疗无效(耐药性复发),用CAR-T疗法治疗可获得80%的再次缓解率。CAR-T疗法虽然可以获得很高的完全缓解率,但是多数难治复发的患儿,在CAR-T治疗获得完全缓解后仍会复发。在 CAR-T治疗获得完全缓解后,可以考虑接受异基因造血干细胞移植治疗。
目前,美国食品药品监督管理局(FDA)已正式批准诺华公司的Kymriah,用于儿童和年轻成人难治复发的急性B淋巴细胞白血病。当前我国的CAR-T疗法均处于临床研究阶段。

六、预后

1.总述

根据美国国立癌症研究所(NCI)的统计数据,15岁以下急性淋巴细胞白血病患儿的五年生存率约为90%,15-19岁患儿的五年生存率为75%。国内的总体生存率略低于发达国家,但儿童急性淋巴细胞白血病的五年总体生存率目前也已达到70%,低危组也可以达到85%以上。

2.后遗症

接受过放化疗的急性淋巴细胞白血病患儿,存在远期副作用及继发肿瘤的风险,其发生甚至可能会在许多年以后。因此,需注意复查随访,以及一定年龄后的肿瘤筛查。

3.并发症

1)中性粒细胞缺乏伴发热
急性淋巴细胞白血病患儿中性粒细胞偏低,可能会出现粒细胞缺乏合并感染,通常来势凶猛,进展迅速,因此需要及时给予初始经验性治疗,待病原体明确后,再进行针对性治疗。
一旦发生粒细胞缺乏伴发热,或者明显的粘膜炎症时,除了新碱类药物和糖皮质激素,其它化疗药物需暂时停药,直到体温正常、粘膜炎恢复、感染控制。如果使用门冬酰胺酶,医生会根据患者病情综合考虑使用。如果停药时疗程已经达到20天或以上,或者已经完成本疗程化疗的80%,则不用再追加化疗,否则需要补足疗程。
2)贫血
急性淋巴细胞白血病患儿容易出现贫血。一般可以通过输注红细胞来缓解,如果血色素达到 60g/L 以下,必须输血。
3)卡氏肺囊虫感染
由于急性淋巴细胞白血病患儿免疫力低下,有感染卡氏肺囊虫的可能,因此通常建议长期服用复方磺胺甲噁唑(SMZco)片,以预防卡氏肺囊虫感染,直至化疗结束后3个月。在使用大剂量甲氨蝶呤24小时前,需停用复方磺胺甲噁唑,直到用甲氨蝶呤后至少72 小时,甲氨蝶呤浓度小于0.4 μmol/L后,再开始服用复方磺胺甲噁唑。

4.复发

儿童急性淋巴细胞白血病中,15-20%的患儿会经历复发。复发通常发生于治疗结束后3年内,可发生于骨髓内或髓外,甚至可能髓内髓外同时发生。通常,髓外复发的预后要比髓内复发更好。

七、日常

1.总述

遵医嘱完成治疗,保持良好的生活习惯及干净的生活环境,注意预防感染。结束治疗后应定期复诊,以便监测复发及远期不良反应。同时,在日常生活中,需给患儿提供营养均衡的饮食,鼓励适量活动,并注意关注患儿的心理健康。

2.复查

目前国内大多数医院采取的复查随访方案是:
●停药后1年内:每3个月左右复查一次。
●停药后第2~5年:每6个月左右复查一次。
●停药5年以后:每年复查一次。
通常,结束治疗后的复查包括全面的全身体格检查、实验室化验,有时需要影像学检查和/或骨髓穿刺检查,另外还可能需要复查肝肾功能。具体要检查的项目需要视患儿具体情况而定,要根据医生的建议来决定。

3.家庭护理

由于治疗中的患儿往往免疫力下降,因此要注意预防感染。要注意勤洗手,保持食物和饮水清洁卫生,良好的生活卫生习惯。保持生活环境的整洁干净,定时开窗通风,保持空气流通。室内暂时不要放鲜花、盆花等,垃圾桶要加盖,垃圾存放时间不宜超过2小时。同时,应减少患儿与感染患者的接触,也要注意陪护人员的感染情况。如果家中有人感冒,应尽可能避免与患儿接触;如果必须接触患儿,一定要做好洗手(用肥皂或洗手液)、戴口罩等防护措施。同时,家长应注意每天对患儿情况进行观察,如果出现感染或发热迹象,应尽快就医。

4.日常生活管理

1)饮食
无论是治疗中还是治疗结束后,都建议为患儿提供营养丰富且均衡的饮食,保障优质蛋白质(如肉、蛋、奶、禽、鱼虾、大豆及大豆制品等)的摄入,同时多吃五谷杂粮和蔬菜水果,适量食用乳制品和坚果,以保证其它营养素的摄入。同时应少食精米白面、深加工零食和加工肉类,控制油盐。
此外,治疗期间,患儿免疫力会下降,应避免过期、变质、不洁及可能有食品安全问题的食物。具体的饮食建议可咨询所在医院的营养师。
2)运动
如果患儿的身体条件允许,可以鼓励和协助患儿进行一些活动。适量的运动对防止肌肉萎缩、增强体力和耐力、促进食欲等是有所帮助的。
患儿结束治疗后,推荐进行适当的规律运动。如果有条件,可以考虑每天30-60分钟的中强度运动(比如快步走、骑自行车、瑜伽、乒乓球等),每周也可以进行适量的高强度运动(如跑步、游泳、跳绳、有氧操、篮球等)。
3)生活方式
需要保障患者的睡眠时间,规律且有质量的睡眠对身体恢复和免疫力都很有帮助。适宜的睡眠环境(通常为光线暗、安静、温度适宜的环境)可能对提高患者睡眠质量有所帮助。
研究表明,儿童白血病患者,远期心血管疾病、代谢疾病、继发癌症的风险都较一般人更高。健康的生活方式,如均衡饮食、适量运动等,是预防这些疾病的最重要、最有效手段。同时建议患儿注意控制体重,因为超重可能增加日后患癌(如乳腺癌、胰腺癌、直肠癌、子宫内膜癌等)的风险。
4)情绪心理
儿童急性淋巴细胞白血病的治疗的过程对患儿是个很大的挑战,需要关注患儿的心理健康。疾病和治疗造成的身体变化和痛苦、治疗期间被隔离而缺少外部同伴接触、学业的落后、担心自己不被同伴接纳等等都会影响患儿的心理健康。家长需要引导孩子以积极的态度正视疾病,接纳自己的身体变化,并且在治疗的过程中在保证卫生的前提下,多鼓励患儿维持外部接触、和同学朋友一起玩,在条件许可的情况下,重回校园,尽早重新融入社会生活。如果孩子有心理障碍,可以请心理医生进行干预。

5.日常病情监测

需关注放化疗引起的副作用(如脱发、疲劳、呕吐等)、肿瘤转移复发、生长发育异常等问题。当出现发热、症状恶化、新的症状以及治疗引起的副作用时,及时咨询医生。

6.特别注意事项

1)血小板过低时的注意事项
如果患儿血小板过低(一般低于20x109 /L),需要注意避免出血,要远离尖锐、带刺的玩具和物品,同时避免一切冲击力剧烈的运动(如蹦跳、足球、篮球等)。吃东西时注意避免骨头等易戳伤口腔的食物,刷牙时要用软毛刷。同时,对于低龄儿童,应尽量避免剧烈哭闹,以免出现颅内出血。此外,注意保持患儿大便通畅,不要自行给孩子使用肛门栓剂或者测量肛温,以免引起直肠出血。除非医生建议,否则不要给孩子服用阿司匹林或布洛芬等容易引起出血的药物。有些非处方感冒药中可能会有布洛芬等成分,需要特别注意。
2)激素/类固醇治疗期间的注意事项
使用激素/类固醇治疗期间,需注意控制孩子的血糖。饮食上注意限制糖、糖浆、含糖饮料的摄入,少吃容易让血糖快速升高的食物,比如精白米面、土豆、高糖果瓜制品(如蜜饯、葡萄干等)。多吃健康低热量及含钙丰富的食物。同时,激素/类固醇可促进食欲,因此需注意不要让患儿无节制地饮食,多吃健康低热量的食物,控制体重。此外,激素/类固醇会影响钙和维生素D的吸收,因此需注意摄入含钙丰富的食物,有必要的话可以维生素D和/或钙补充剂。具体情况可以咨询医生和营养师。
3)门冬类药物治疗期间的饮食注意事项
由于门冬类药物(如门冬酰胺酶)有诱发胰腺炎的可能,因此需要在开始用药前3天到停药后3-5天,限制患儿脂肪的摄入。在此期间尤其要注意限制含饱和脂肪较高的畜肉类油脂(猪油、牛油、黄油及肥肉脂肪),选择一些含脂肪较低的食物或补充合适的脂肪。
需要注意的是,低脂膳食不代表无脂饮食,完全无脂肪的饮食会造成必需脂肪酸缺乏,影响孩子的健康。同时还应注意保证孩子的蛋白质摄入(如瘦肉、鱼虾、鸡胸肉、鸡蛋白等)。
4)保存病例记录
儿童急性淋巴细胞白血病的患者有着远期副作用及继发肿瘤的风险,其发作可能是在结束儿童急性淋巴细胞白血病治疗很多年以后,而且这种风险与白血病治疗时的方案和剂量有一定关系。因此,应保留好患儿的所有就诊及治疗记录,以便日后复查和就医时作为参考。

7.预防

由于儿童急性淋巴细胞白血病的确切病因尚不明确,因此尚无相应的预防方法。但已知某些环境因素和遗传疾病与儿童急性淋巴细胞白血病风险增高有关(见“诱发因素”)。因此,家长可注意避开相关环境因素。如果孩子有相关的遗传性疾病,应留意儿童白血病的筛查。此外,家长可留意儿童急性淋巴细胞白血病的早期症状,一经发现,及早就医,做到早发现早治疗,争取最佳的治疗效果。

八、参考资料

1.王宁,冯雅靖,王宝华,方利文,丛舒,李镒冲,殷鹏,周脉耕,王临虹. 1990年与2013年中国人群白血病疾病负担分析. 中华流行病学杂志. 2016. 37(6): 783-787.
2.中华人民共和国国家卫生健康委员会. 儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范(2018年版). 

http://www.nhc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2018/10/20181016180401747.doc

​3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia (Version 1, 2020)
4.Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (PDQ®) (Health Professional Version)
5.Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (PDQ®) (Patient Version)
6.http://www.danafarberbostonchildrens.org/conditions/leukemia-and-lymphoma/relapsed-acute-lymphoblastic-leukemia.aspx
7.Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016. 127(20): 2391-2405.
8.Salem, CB et al. Acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Lancet. 2007. 370(9585): 383.
9.Lee-Chiong Jr, T, Matthay RA. Drug-induced pulmonary edema and acute respiratory distress syndrome. Clin Chest Med. 2004. 25: 95-104.

九、审核专家

浙江大学儿童医院血液肿瘤中心主任汤永民教授
专家百度百科链接:
https://www.curekids.cn/speechdetail/4c29776805714783a4e0deb1ac77de62

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