白血病—治疗方法

文章来源:向日葵网站 作者:向日葵网站 时间:2018-10-30


化疗
        

       化疗是治疗儿童白血病最重要的手段。儿童白血病中,急性淋巴细胞白血病占70%左右,这种白血病对化疗非常敏感,化疗效果较好。因此,虽然出现了一些新的治疗手段,包括靶向药物和细胞疗法(如CAR-T),传统的化疗仍然是治疗儿童白血病最主要的手段。

       

       化疗其实是一个意义宽泛的名词,包括多种药物,医生根据经验有选择性地用药。化疗分为若干个疗程,一个疗程一般持续一到两个月左右。


1. 急性淋巴细胞白血病的化疗


        1.1 化疗方案


       国内外对于儿童急性淋巴细胞白血病的治疗方案已经比较成熟了,治疗原则也是基本一致的。


       儿童急性淋巴细胞白血病的治疗周期比较长,一般是标危患者两年,中、高危患者两年半。早期的强化治疗一般需要8~10个月,之后的维持治疗用药比较简单。早期治疗主要依靠医院和医生,维持治疗需要家长对孩子的服药进行指导和护理。


        【CCLG-ALL-08和CCCG-ALL-2015方案】

       目前国内很多医院推行CCLG-ALL-08方案(CCCG全称Chinese Children Cancer Group,中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会),取得了显著的疗效。它强调恰当运用化疗的重要性,而非越强越好,这是因为化疗强度过大会导致化疗相关的感染率和死亡率的升高;而化疗不足又会增加复发的风险。它对标危病人降低了治疗强度,对高危的病人增加了治疗强度。


       此方案还加入了对中枢神经系统转移的预防。可以让孩子获得高质量的生存。后期这些儿童也可以像正常的孩子一样去学习和生活。


        从2015年开始,全国20家具有代表性的医院进行了一个新的多中心研究。他们尝试相同的诊断标准和相同的治疗方案,这个方案叫CCCG-ALL-2015。需要格外提醒家长的是,具体方案主要还是要依靠医生去把握,家长则要积极配合治疗。


        1.2 化疗的主要阶段


       儿童急性淋巴细胞白血病化疗分为几个阶段:诱导缓解治疗、早期强化治疗、巩固治疗和维持治疗。


       诱导缓解治疗将肿瘤细胞减少尽量达到骨髓完全缓解的状态。诱导化疗是有风险的,患者可能会出现化疗并发症,如急性肾脏功能衰竭等。门冬酰胺酶(L-Asp)、大剂量甲氨喋呤(HD-MTX)等化疗药物的毒副作用比较大,容易出现化疗相关并发症。


       诱导缓解结束后,一般会进行为期半年到一年的强化治疗,随后进入维持治疗。


       强化治疗所致的严重的骨髓抑制可能导致感染,严重的感染会致命。强化治疗阶段提倡按时足量用药,但是如果患者出现严重的骨髓抑制、感染以及化疗并发症,可能会影响化疗的进行,这也是造成一部分患者长期预后不理想的因素。

       经过前期的强化治疗,根据高、中、低危险度的不同,患者会在半年到一年的时间中陆续进入维持治疗阶段。维持治疗就是用比较小剂量的化疗药物控制患者体内肿瘤细胞的增殖。由于不可能进行频繁的骨髓检查,所以一般靠检查外周血来监控药物的剂量是否合理。


      【外周血象和化疗用药】

       一般认为,在维持阶段,患者外周血中白细胞总数在3.0×109/L左右,而中性粒细胞在1.0×109/L ~1.5×109/L左右时,骨髓的癌细胞能得到最大程度的抑制。医生一般先根据患者的体表面积计算出理论的使用药量,然后根据每周的血常规调整用药量,以期获得比较满意的外周血象。


       因此,在维持治疗阶段不一定要用足量药物,如果白细胞控制得不好,还可以再加量。维持中由于化疗比较弱,所以不容易出现严重的骨髓抑制,这个阶段容易出现的副反应是肝损伤。有的患儿服药之后肝功能受损,谷丙转氨酶(ALT)和胆红素升高,此时应作出适当的调整,这两项指标如果高到一定程度应该暂停化疗药。


2. 急性髓系白血病的化疗


       急性髓系白血病又称“急非淋”。急非淋是儿童白血病中相对少见的,大约20%的儿童白血病患者属于这种情况。急非淋也是根据危险程度分为标危和高危。但急非淋的治疗方案不同于急淋。

        

        欧美采取的是大剂量的化疗,且没有维持疗法。这是由于维持疗法对急非淋患儿而言,并没有效果。目前在欧美国家,一般急非淋的化疗方案是4~5个疗程,化疗强度比急淋高,患者所接受的副作用也大,感染率比较高,感染的严重程度也高。对于急非淋患者,一般会收住院做化疗,治疗后也会要求住院一直到血象恢复为止。当中若发生感染,会使用抗生素治疗。此间,医生会密切关注患儿的情况,以便及时治疗并发症。


        在国内,急非淋的治疗方案跟美国大同小异。一些国内医院仍会保留维持治疗。但是一些北京和上海的医院已经改进了治疗方案,放弃了维持治疗,改为与欧美类似的大剂量化疗。


        急非淋在做诊断时和急淋一样,会抽取骨髓,做脑脊液的检查以及基因诊断。这些都是为了更好的帮助医生了解病情,给患者制定更合适的治疗方案。同理,也是需要在一个疗程的化疗后做骨髓穿刺,检查患者对化疗的敏感度,MRD检测也可以获得更多治疗相关信息。


       总的来说,急非淋的化疗效果较急淋差一些,因为急非淋对化疗不如急淋敏感,所以急非淋的一部分患者,除了接受化疗,医生也会推荐骨髓移植。国内孩子得了急非淋,医生可能也会和其家长提到骨髓移植的相关事宜。


3. 常用化疗药物及副作用


       化疗药物具有副作用,但是因为它可以治疗白血病,因此化疗依旧是白血病的首选治疗方法。


       化疗最常见的副作用是影响血象,当然,白血病本身也影响血象。在化疗时,患儿的抵抗力比较低,容易发生感染。医生会强调要注意预防感染,如果患儿发烧要马上去医院。


       至于患儿家长担心接受化疗后患儿胃口不好、恶心、呕吐这些反应,确实会出现,但不是每种药都有。与成人相比,儿童对化疗的耐受力更好,出现的副作用比成人小很多。


        患者在每一个疗程中用药不同,其副作用也就不同,每一个疗程开始前,家长都要跟医生问清楚究竟有何副作用。在每个疗程之前,系统地咨询医生要用的化疗药物,化疗的副作用,可以帮助家长根据孩子的表现判断哪些是副作用,哪些不是副作用。


       药物说明书上面会列出十几到二十种的副作用,但并非全部孩子都会出现上述所有副作用。一般来讲,我们常见的副作用大概会有其中的一到两种。而且绝大多数的副作用都是可以通过其他的药物或者是其他的方法来缓解的。


       在儿童白血病的化疗过程中,常用的化疗药物有哪些?每一种化疗药物在使用过程中有哪些注意事项? 下面我们做一下详细的说明。


        3.1 强的松或地塞米松


        儿童急淋治疗过程中一个重要的药物,也是第一天化疗最先接触的药物:强的松或者地塞米松,它们都属于糖皮质激素,通常简称激素。它对儿童急淋的治疗起着至关重要的作用。因为糖皮质激素具有溶解淋巴细胞的作用,急淋的癌细胞对它是非常敏感的。

       

        由于急淋的癌细胞对化疗药物敏感,如果在治疗初始就把所有的化疗药物都用上,极可能会导致白血病细胞被大量杀死,发生一种严重的致命的副作用,即肿瘤溶解综合征。肿瘤溶解综合征指的是白血病细胞短期内被杀伤以后,会释放出一些有毒有害的物质,身体无法尽快将这些物质排出体外,就可能导致心跳骤停、电解质紊乱等威胁生命的后果。所以一般会逐渐增加其它药物。


      强的松和地塞米松的主要副作用有以下几点:


     (1)肥胖

       长期服用后可能会出现形体上的变化,例如水牛肩(肩膀肥厚)等。另外,服用激素期间,建议患者一般在饭后服用强的松或地塞米松,同时加用一些保护胃粘膜的药物,以减少对胃肠道的刺激。


      (2)干扰骨骼代谢

       有些患者服用后会出现腿痛、不愿意行走或者喜欢让人抱的情况。可以服用钙片或者维生素D辅助钙的吸收。


      (3)促进食欲

       在广东和香港,强的松被称为肥仔药”——在服用后,患者胃口变得非常好。为了尽可能减轻这种因进食过度而导致的肥胖,建议适当分散孩子的注意力,不要吃过甜的食物,多吃些粗纤维的食物。


      (4)水钠潴留

       在临床上表现为血压升高。特别是年龄较大的患儿服用后可能会感觉头晕,家长需注意做好血压监测。


      (5)精神和神经症状

       年龄较大的患儿表现得尤其明显。有些孩子,平常非常乖巧且招人喜爱,服用后性格发生改变,表现为易怒暴躁等。家长这时就要慢慢疏导孩子的情绪。当强的松或地塞米松减量或停药以后,这种精神神经症状可以得到明显改善或者消失。


      (6)血糖升高

       建议服用强的松或地塞米松时避免食用甜食,以免引起血糖过高。需要注意的是,在急淋的治疗过程中,左旋门冬酰胺酶这种药物和强的松或地塞米松协同作用,会加重血糖增高,严重的时候会导致药物相关性的糖尿病,需要按照糖尿病的治疗原则进行干预。


       3.2 长春新碱和长春地辛


       长春新碱在急淋的治疗过程中起着举足轻重的作用。它对血象的抑制、对胃肠道的刺激(如恶心、呕吐)作用相对较弱。它比较突出的副作用是周围神经炎或者周围神经病。患者使用后具体表现为蚁行感、尿潴留,甚至顽固性的便秘。其实这是由于长春新碱损害了支配相关器官的周围神经。对长春新碱比较敏感的患儿(例如大孩子)出现肌力减退甚至瘫痪的情况,在临床上也发生过。


         控制长春新碱的副作用的主要方法是,对其剂量的严格控制:单次使用剂量一般不超过2毫克。这时患儿发生周围神经炎是比较少见、也是比较轻度的;对于年长的孩子,特别是体重超过三四十公斤的、甚至50公斤以上的肥胖儿童,使用长春新碱时要注意观察周围神经炎的作用。


        由于供货的原因,国内有些地方也会使用长春新碱的同类药物长春地辛。长春地辛较少引起周围神经炎。换而言之,使用长春地辛的患儿很少会出现便秘、尿储留或者蚁行感,以及肌力减退甚至瘫痪。不过,长春地辛容易引起骨髓抑制,特别是在维持治疗阶段。


        3.3 左旋门冬和培门冬


        左旋门冬酰胺酶,或者另一种药物培门冬的应用,使得儿童急淋的预后得到较大改善。门冬累计使用大于26周的患者,比不到26周的患者的生存率可以提高20%以上。门冬酰胺酶使用剂量的增加,对预防髓外白血病(比如脑膜白血病和睾丸白血病)复发以及治疗均有积极作用。2015协作组方案中,无论低危、中危、高危白血病,门冬酰胺酶的用量都是增加的。门冬酰胺酶的副作用有:


     (1)胰腺炎

       这是最严重的副作用。一旦发生胰腺炎,患者的死亡率非常高。因此使用门冬期间,预防胰腺炎的发生比治疗胰腺炎更为重要。门冬酰胺酶所导致的胰腺炎往往发生在一开始的诱导治疗期间。在使用门冬酰胺酶时,体内大量的肿瘤细胞被杀死,正常的细胞还没有恢复,人体的抵抗力非常差,一旦并发严重的胰腺炎,情况就会很严重。


       低脂饮食会帮助孩子降低胰腺炎的发生。低脂饮食并不是说绝对禁油,更不是禁蛋白。因为门冬酰胺酶的另外一个副作用是低蛋白血症。恰恰相反,孩子的饮食需要加入相对比较充足的蛋白质,如精肉瘦肉和水煮鸡蛋的蛋白等,而不建议吃一些动物脂肪性的东西,同时全素食饮食的做法也是不可取的。


     (2)凝血功能的紊乱、血糖升高或者肝功能的损害

       在使用门冬之前、使用之中以及使用结束之后的一段时间,都要定期监测孩子的凝血功能、空腹血糖浓度和肝功能。监测凝血功能是为了防止出现出凝血的紊乱,避免发生危险。定期监测空腹血糖的浓度是为了及早发现门冬相关性的糖尿病或者是血糖明显升高的现象,并给予及时处理。


     (3)过敏反应

       门冬酰胺酶使用之前一定要做皮试。一旦发生过敏,建议换用不同批号或不同厂家的品牌,或者换用进口的,或者选择进行脱敏治疗。但是门冬酰胺酶的脱敏治疗一定要在有经验的儿童专科医院的专科医生指导下进行。


       近些年来出现一种新药物,简称为培门冬。培门冬发生过敏反应的概率比普通的左旋门冬酰胺酶降低很多,它的应用范围和安全性都有了更大的提高和保障。培门冬的缺点是价格比较昂贵。


        3.4 环磷酰胺


       在儿童急淋的治疗过程中,环磷酰胺的剂量相对是比较低的。它的剂量与不同协作组的治疗方案有关,需要根据白血病治疗的不同阶段进行调整。环磷酰胺的副作用是:


      (1)胃肠道反应:需要通知医生及时采取相应的止吐处理;

      (2)外周血象的抑制;

      (3)环磷酰胺可能会引起出血性膀胱炎,就是会出现血尿。


        3.5 阿糖胞苷


        相对于急非淋的治疗,用于急淋的治疗时,阿糖胞苷的剂量基本上属于中小剂量。在这种情况下,阿糖胞苷引起的副作用有:


     (1)一定程度的骨髓抑制

       因为它使用的时间是相对比较长的,连续用7天或更长时间之后,中小剂量的阿糖胞苷同样会产生骨髓抑制,因此需要定时去验血常规。


     (2)发烧(阿糖热

       这种发烧可以是低热或者达到40度左右的高热。这需要请医生区别是药物副作用还是细菌感染引起的发烧。


     (3)多型性皮疹

       有时皮疹症状不明显,但是患儿感觉全身皮肤瘙痒,那么给予抗过敏药对症处理即可。也有部分患儿使用阿糖胞苷时,会出现眼睛瘙痒、睑结膜变红,这是阿糖胞苷引起的结膜炎。使用眼药水或者服用抗过敏药物可以有效缓解症状。


        3.6 巯嘌呤


        巯嘌呤(俗称嘌呤片,6-MP)是在白血病的维持治疗中所用的一种重要药物。它对骨髓的抑制作用并不亚于大剂量的阿糖胞苷或者其他一些强烈的化疗药物。不同的人使用嘌呤片之后,骨髓抑制的程度可能是完全不同的,主要因为不同的人体内,参与其代谢的关键酶TPMT的活性不同。由于检测酶活性的方法复杂,且不同医院标准有差异,目前国内在临床上主要是看外周血中白细胞的数量,特别是中性粒细胞的绝对值,来调整6-MP的剂量。由于耐受不良而未达标准剂量,也并不一定意味着将来复发的可能性就高。


        3.7 甲氨蝶呤


        甲氨蝶呤(MTX)在参与急淋治疗的过程中,有以下两种不同的用法:


        用法一:大剂量使用MTX,作用是为了有效预防和治疗髓外白血病。由于人体中血脑屏障(男孩还存在血睪屏障)的存在,化疗药物有可能不能完全到达脑内部(睾丸内也会受到阻隔),因此需要用大剂量的MTX进行髓外白血病的补救。


       用法二:在维持治疗中,MTX贯穿始终。

        

      【MTX使用时的口腔护理】

        MTX主要针对生长很快、很旺盛的细胞,它除了杀伤癌细胞外,对口腔黏膜、胃肠道黏膜、肛周黏膜的细胞也有较强的杀伤力,因为这些生长快的正常细胞需要的叶酸代谢也被MTX阻断了。口腔粘膜炎有可能是一般的口腔溃疡,但是也有可能导致非常严重的口腔溃疡。在最坏的情况下,会导致非常严重的感染。


        医生把握最合理的使用MTX的时间点。在最大程度杀伤癌细胞的同时,最高效率的解救机体正常细胞。除了给予四氢叶酸钙解救之外,还应该配合其他措施,比如进行预水化、预碱化、水化、碱化。使用大剂量MTX时医生会给孩子更多的输液,这是为了避免MTX在体内的潴留,避免其引起肾脏功能的衰竭而造成生命危险。


        将亚叶酸钙(或集落刺激因子)溶入生理盐水让孩子漱口,也可有效缓解或者降低MTX导致的口腔粘膜炎。


        MTX也会出现皮疹以及瘙痒等症状,给予对症治疗就可以。


        可喜的是,近些年在有条件的医院都可以对MTX的浓度进行监测,并根据MTX的浓度决定亚叶酸钙的解救次数。只要按照标准的程序进行操作,大剂量MTX的使用是安全的。


4. 化疗期间的支持疗法


        支持治疗绝大部分是医生要做的,但还有一部分家长要配合做。在病人的治疗过程中,药物会伤害机体的免疫功能,药物不但攻击白血病细胞,也攻击正常的造血系统,这就引起一些相应的症状。比如说粒细胞缺乏就容易发生感染,而且感染往往不会局限,比正常人的感染严重。再者白血病时免疫功能低下,所以护理起来要小心要仔细。


      4.1 呼吸道预防感染

      房间保持通风。不要到人多的地方去,避免交叉感染。戴口罩。


      4.2 肠道的预防感染

      病从口入了,而很多化疗药物都伤及消化道,在白血病化疗期间,做好饮食卫生。吃煮熟的食物、做好餐具的消毒。另外,食物要及时吃掉,不吃剩的。勤洗手很重要。


       4.3 皮肤黏膜的护理

       化疗后口腔黏膜的感染还是比较常见的。特别是应用大剂量甲氨蝶呤后,口腔黏膜很容易有溃疡 。口腔的卫生要注意早晚特别是餐后都要漱口,或者用棉签来清洁口腔。但是不能用力过大。如果发生溃疡,可能需要用一些金霉素、鱼肝油或者双氧水做口腔护理。


       4.4 出血和输液时预防感染

       比较常见的是鼻腔出血。鼻腔出血要注意让病人保持安静和平静,另外用凉毛巾或冰块把鼻部和面颊这部分冷却,使血管收缩止血。此外,化疗中,经常用静脉留置管。注意置管部位的卫生,定期更换贴膜,避免导管引起来的感染。


骨髓移植


       只有少数高危的急淋和部分的急非淋,对于常规化疗不敏感的患儿,才需要做造血干细胞移植。也就是说,目前骨髓移植或者造血干细胞移植并不是儿童白血病的第一线治疗方案。家长切莫心急要求骨髓移植。首先要选择规范的化疗,这是改善患儿预后,争取孩子长期存活的最重要治疗手段。


       目前大家公认做移植有两个主要原因:第一,移植之后能够达到造血重建;第二,移植之后能达到免疫重建。如果骨髓移植后,供体细胞活不下来,则要做第二次移植。多数情况下,第一次移植可以成功植入。


       医生跟家长在沟通病情的时候,家长也要思考“自己的孩子是否该做移植?”以及“自己的孩子为啥要做移植?”这两个问题。如果说该做移植,而且必须要做的话,那所有的副作用跟复发、跟生命、跟活着相比较,就都变的不是很重要了。


1. 急性淋巴细胞白血病的骨髓移植


       目前,急性淋巴细胞白血病低危型,在国内单纯化疗的长期生存率能达到85%~90%左右。在发达国家,比如美国的St. Jude基本能达到94%左右。所以这些人通常不需要做移植。对患儿来说,选择做移植还是不做移植,实际上是评估患儿受益更高的选择。因为低中危的急淋病人,80%以上都能够通过单纯化疗得到治愈,将来能够正常的生活、学习、工作,以及正常生儿育女,因此考虑到移植的副作用和风险,对于低中危的急淋病人,通常是先进行化疗,不会主动谈移植的事情,原则上是在他们第二次复发时,才建议做造血干细胞移植。


       中、高危组的病人,哪些需要做骨髓移植,国内外标准略有不同。在美国,只要第一次治疗能达到完全缓解的病人,都不推荐做移植。在国内,主要是综合分组和治疗效果来考虑。对大多数中危急淋的患儿,提倡先做化疗。如果化疗后出现复发可以考虑做移植;如果化疗比较顺利时是不推荐做移植的。而归入高危的病人,推荐做移植,因为这种情况的患儿在单纯的化疗后复发率较高,在第一次治疗缓解之后,应该尽早开始造血干细胞移植,使病情能够得到根治。


2. 急性非淋巴细胞白血病的骨髓移植


       2.1 基本原则   

   

       在发达国家,低危型病人,通过单纯化疗能达到70%~75%的临床治愈。所以这些人一般也不做异基因的造血干细胞移植。但是有的病人为了避免复发,可以做自体的造血干细胞移植,这一点有些医生也是支持的。所以低危急性非淋巴细胞白血病的病人,原则上推荐做化疗,有的可以考虑做自体造血干细胞移植。



图1. 自体干细胞移植


        而对中危的急非淋,单纯的化疗容易复发。复发率约为50%,甚至还要高一些。因此,此时需要看供体的情况:若供体较好,比如同胞全相合,或者相合位点较高,家长也有移植的意愿时,是可以选择做造血干细胞移植。


        而高危急非淋病人需要做移植。选择合适的供者,在经济上能够做好准备,另外心理上要慢慢能够接受造血干细胞移植这件事情。


        2.2 移植供体的选择


        一般来说首选的造血干细胞移植供体,是同胞全相合的供体。除此之外,还可以到中华骨髓库,或者其他的一些海外机构去找非血缘相合供体。另外单倍体移植技术也已成熟。单倍体供体是有血缘关系的爸爸妈妈兄弟姐妹等亲人,单倍体移植的供体相对来讲更容易得到。


        自体移植对于低危的病人也是一种预防复发比较有效的手段。自体移植就是把自己的干细胞在某一个治疗阶段取出来,然后再回输回去。


        相对无关供体或者单倍体移植,同胞全相合的移植在降低复发率方面的效果略差,不过移植的风险较低。


3. 复发病人的移植选择


       3.1 基本原则


       复发的病人是否做移植,目前是有争论的。


       对急性淋巴细胞白血病来说,如果是早期复发,就是停止口服的药物不到半年就复发了,这种病人建议行造血干细胞移植,因为再化疗后的复发风险很高。


       如果是晚期复发,比如说从整个维持治疗结束的那天开始算,已经超过半年。离结束维持治疗时间越长,复发越晚的病人,再次化疗的时候,会相对比较敏感。所以晚期复发的病人可以考虑做移植,也可以考虑再做化疗。


        对于急非淋而言,不管是早期复发还是晚期复发,只要复发都是推荐做造血干细胞移植。


       3.2 白血病免疫残留和复发移植


       复发时是否做造血干细胞移植,很大程度上还取决于患儿当时的疾病状态,比如白血病白血病免疫残留(MRD)还有多少。对于复发的病人,做移植之前要尽可能使骨髓的白血病细胞达到较低的水平,最好使MRD下降到10-4以下,一般MRD越小,预后越好。若患者在移植时MRD高,那么移植后容易复发。


       如何使MRD降到最低,取决于患儿之前的治疗中用了多少药、治疗做了多少个疗程、以及孩子对对各种药物的敏感程度等等。如果患者对传统药物不敏感(比如高剂量阿糖胞苷、高剂量甲氨蝶呤、高剂量环磷酰胺),那么这种情况下可以尝试新的药物。比如克拉曲滨(cladribine),氯法拉滨(clofarabine),或者是万珂 (Velcade)。此外,还有现在新的治疗方法,特别是针对B细胞急淋,有抗CD19阳性的CAR-T细胞治疗。


       对于急非淋的复发,如果能够缓解当然更好。如果不缓解,在这种状态下急非淋也可以做移植。移植物有抗白血病的效果,可以借此对抗疾病。


       需要格外提醒家长的是,治疗方案一定要跟自己的主治医生去讨论。不同的医生对移植的认识是不太一样的。所以讨论时,一方面跟自己的主管医生去讨论,另一方面也可以再问问移植专家的意见。这样综合之后,对自己的最终做决定可能更有帮助。


4. 骨髓移植的风险和副作用


       4.1 预处理


       预处理是一个大剂量的化疗方案,杀死了白血病细胞,同时自身的免疫细胞也一块杀灭掉。有的病人可能因为对化疗药物特别敏感,产生严重的反应。预处理本身对身体器官也是有影响的。可能会影响生长发育,小孩可能会不长高;女孩不来月经,从而影响生育功能以及对女性的发育过程产生一定影响;男孩子也如此,无精会影响将来生儿育女这种能力。但是,这类副作用可以通过监测而尽早干预,这需要同内分泌科合作或妇产科合作。另外,化疗药本身可能增加二次肿瘤发生可能性。


       4.2 移植物抗宿主病


       植入之后就会发生移植后的相关副作用,首先就是移植物抗宿主病(GVHD)。分急性和慢性2种。又分1度、2度、3度、4度;度数越高,危险性和危害也越大。而且急性GVHD无法控制,容易演变成慢性GVHD。所以,控制GVHD是移植医生们非常重要的一个治疗环节。


       移植物抗宿主病在一定程度上也有移植物抗白血病的效果。所以,对白血病的小孩子的移植物抗宿主病并不是零容忍。


       4.3 感染


       感染有细菌的、有病毒的、有真菌的。病毒的感染,特别是巨细胞病毒感染,是最危险的,因为这种感染往往导致病人死亡。


       感染在移植后一年之内的各个阶段都可能会发生的。移植早期容易发生细菌感染;到了移植晚期主要是霉菌或者是卡氏肺囊虫的感染;中间阶段(移植后一年的中间阶段)是各种各样的病毒的感染。也正是因为了解了这些基本的常识,所以在感染的监测方面做的测试比较频繁。这就是为啥希望能够早期干预,不要使这种不可逆/不能控的病毒感染(比如说从病毒血症)变成了临床上一个非常明显的病毒感染;倘若真到那阶段的话,就来不及了。


       4.4 肝静脉栓塞


       在移植最初的一个月,除了排斥反应和感染之外,肝静脉栓塞(VOD)也需要特别警惕。这种病有时也会致命。目前这种并发症,主要是预防为主。从治疗的角度看,现在国外用去纤苷,国内正规途径没有。好在这种VOD的发生率不是很高,所以现在的患儿一般用不到这个药物。


       孩子移植之后度过感染关、GVHD关和VOD关,差不多一年之内(甚至两年之内)还要面临一个风险,就是复发。


5. 骨髓移植后

        

       干细胞移植后,通常需要用抗排(异)药来防止排异现象。


       白血病的造血干细胞移植,跟实体瘤的移植是不一样的。一般来说实体器官(肝、肾或肺)移植,是要吃一辈子抗排药的。而一般儿童急性白血病的抗排药,吃药时间就是前三个月,三个月到六个月就明显减量了。有些病人如果在早期出现急性排异反应的话,可能会把抗排药吃的时间长一些。半年之后,基本就吃氟康唑,阿昔洛韦,复方新诺明。到一年的时候,基本就不要吃药了。这时小孩评估下来都好的话,就可以准备去上学了,过自己该过的日子。这对小孩子的心理发育更重要。


       移植后的病人需要定期做骨穿,了解MRD及DNA嵌合度的情况。这样做是希望能够早期发现复发的倾向,从而进行早期干预。移植后时间越长,复发可能性也会降低,可适当延长定期监测的周期。


       采集供体干细胞时,一般会保留一些细胞冻起来,目的是用于日后做供体淋巴细胞回输。供体淋巴细胞回输的作用主要有:


       首先,它能使骨髓造血功能不良有所好转。因为有些病人做骨穿,会发现骨髓增生不是很好,但契合度(STR)是百分之百,即体内都是供体的细胞,没有病人自己的细胞,但造血细胞不太好(即移植物功能不良)。这种状态下可以考虑供体细胞回输,为的是使供体的细胞慢慢好起来。


       还有一种情况就是病人契合度(STR)下降。供体的细胞的契合度下降之后,就意味着病人细胞长出来了,代表着可能要复发了。所以这种状态需要做供体细胞的回输。供体细胞淋巴回输,是一个能够通过诱导GVHD和诱导移植物抗白血病作用,把白血病细胞压回去、且得到缓解的过程。


靶向治疗


       靶向治疗或靶向分子治疗以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长,而不是干扰所有细胞(包括正常细胞),它具有选择性、特异性。靶向药物作用于特定的分子,因特异性明显而得名。


       靶向治疗的靶向性特点既是一个优势也是一个劣势。优势在于靶向药物主要作用于癌细胞,因而较之传统疗法对身体的副作用小(但是不代表靶向药物没有副反应)。另一方面,由于不同的癌症类型其发病机理不一样,即便是同一种癌症,其基因突变类型也有不同,所以同一种靶向药物可能对某个病人有奇效,但是对其他病人没有良好的治疗效果。这是靶向治疗的一个劣势。


       常见的靶向治疗的副反应是腹泻和肝脏问题,比如肝炎、肝功能酶升高。其他的一些副反应还包括:

     (1)皮肤问题(痤疮样皮疹、皮肤干燥、指甲变化、头发掉色);

     (2)凝血和伤口愈合功能受到影响;

     (3)高血压;

     (4)消化道穿孔(罕见于某些靶向药物)。

 

       然而,某些副反应是治疗效果好的表现。比如,信号转导抑制剂erlotinib(商品名Tarceva)或gefitnib(商品名Iressa)是作用于EGFR分子的靶向药物。当病人接受这两种药物治疗时,起痤疮样皮疹的病人比不起痤疮样皮疹的病人对药物的响应更好。同样的,接受血管生成抑制剂bevcizumab治疗的病人,如果有高血压的副反应则治疗效果好一些。


       靶向治疗也有其局限性。第一,癌细胞会对靶向药物产生抗药性。癌细胞在不断地产生新的突变,这些新的突变可能会逃过靶向药物的作用,从而产生抗药性。因此,一般建议联合疗法,即几种不同的靶向药物一起治疗,或者靶向药物与传统化疗放疗一起使用。第二个局限性是研制靶向药物十分困难。比如,Ras是一个信号转导蛋白,它在四分之一的癌症中都突变了,但是至今为止还没有研制出一个抑制Ras的靶向药物。新的技术也许会改变这一点。


       靶向药物的分子作用机理明确,而由于每个病人的癌症突变可能不一样,所以同一种药物不一定对每一个同种癌症病人都有良好的治疗效果。因此,病人在接受靶向治疗之前,最后先做分子或基因检测,了解自己的突变类型,进而决定是否接受靶向治疗和选用何种靶向药物。


       美国食品药品管理局(FDA)已经批准了很多种靶向药物,在这里仅仅介绍针对白血病的靶向药物(注:目前对CLL的靶向药物效果一般不如针对ALL的)。比如,几乎所有的患慢性粒细胞白血病CML的儿童和一小部分患急性淋巴性白血病ALL的儿童,带有费城染色体突变(BCR-ABL融合基因)。治疗这类白血病的靶向药物有imatinib mesylate (Gleevec)、bosutinib (Bosulif)、nilotinib (Tasigna)、 dasatinib (Sprycel)和potatinib (Iclusig)。

      

       需要说明的是,这里面有些靶向药物目前仅被批准用于成人白血病,在儿童中的使用还在进行临床试验。




免疫治疗


       在欧美,B细胞的急淋,现在都强调“免疫治疗”,免疫治疗主要有两种:


1. 抗体治疗


       有的抗体可以识别白血病B细胞,并且可以杀死白血病细胞,目前美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准的这类新药有一个是Blinatumomab(BiTE),还有一个很有希望的药是Inotuzumab。这两种药都是属于抗体的治疗方案。由于药比较新,医务工作者还在临床研究如何更有效地使用这些药物。因此,对于新诊断的病人,并不推荐使用这两种药。而是如果患儿复发,对化疗不敏感了,才会考虑用这两种药物治疗。


2. CAR-T细胞治疗


       它全称是“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。它是把病人自己正常的T细胞抽取出来,然后在体外基因编辑之后,使这些T细胞能够识别肿瘤细胞,然后再把这种T细胞输回病人的身体之内。这时候,这些T细胞就可以识别病人体内的肿瘤细胞,把这些肿瘤细胞杀死。


图2. CAR-T疗法


       2.1 原理


       CAR-T细胞是一种在体外经过工程化改造的T细胞,能够特异性的识别癌细胞。尽管只是对T细胞进行了小小改造,这种改造后的T细胞治疗却开启了针对癌症的一种全新治疗策略,甚至有望在将来的某一天能够将癌症完全治愈。


       科学家将肿瘤免疫学的现有成就都集中在CAR-T细胞上,使之成为一种可以攻击肿瘤和癌细胞的超级T细胞。简而言之,CAR-T是利用我们自身的免疫系统来对抗癌症的。


       CAR-T通过触发免疫系统识别肿瘤,进而促进癌细胞被杀伤裂解。简单地说,一般首先获取患者T细胞,在体外对其进行基因修饰,使T细胞可以表达嵌合抗原受体 (CAR),用于识别肿瘤抗原。


        在CAR-T回输前,一般需要降低患者的癌细胞的数量,以减少后续治疗的副作用、提高疗效。因此常规的CAR-T疗程,一般会先进行旨在清除淋巴细胞的化疗,这种化疗同时降低了正常的淋巴细胞和已经癌变的淋巴细胞(白血病癌细胞)的数量。淋巴细胞清除化疗完成后的2-14天内,才会通过静脉注射将CAR-T细胞回输。当回到患者体内后,这些细胞内表达的CAR能够识别特定的癌症抗原(例如:CD-19,一种B淋巴细胞的表面抗原)、进入体内后会集中到特定的组织、诱导免疫调节反应以对抗癌症细胞。


       2.2 对血液肿瘤的疗效


       CAR-T细胞疗法是一种活的药物,它的疗效可以持续数年。由于这些细胞可以在体内长期存活,即使癌症复发,它们仍然能够识别并攻击癌细胞。虽然研究数据仍在不断更新,但已经有42%的成人淋巴瘤患者在接受了CD19 CAR-T回输15个月后仍维持缓解;三分之二的儿童急性淋巴细胞白血病患者在回输6个月后仍维持缓解。而这些患者通常都是病情发展迅速并经其他常规治疗无效。


        2017年,美国食品药物监督局先后批准了两款药物,分别是Kymriah (CTL019,诺华公司),用于治疗儿童和年轻成人复发/难治性急性淋巴细胞白血病和Yescarta (KTE-C19,Kite Pharma公司),用于治疗非霍奇金淋巴瘤。该领域现在发展迅猛,截至2018年1月,全球范围内已经有超过250项CAR-T临床试验正在开展(数据来源 www.clinicaltrials.gov)。


        CAR-T细胞治疗的成功无疑给一些少数复发的、难治的急淋患儿带来了福音。但它并非对所有B系急淋的患儿都有效果,目前主要针对CD19表达阳性的B系急淋有效果。此外,各个公司也在积极研发针对其他靶点的CAR-T,比如同样针对血液瘤的靶点CD20、CD22、CD30,以及针对实体瘤的靶点GD2、HER2、MUC1等,但据真正成药还有很长的一段路要走。


       CD19 CAR-T在针对严重的恶性血液癌症患者的临床治疗中表现出高达94%的惊人缓解率。考虑到大多数CAR-T临床试验招募的癌症患者对其他所用治疗方法均没有太多响应,这一数据就显得令人印象深刻。尽管这些结果满足了患者及投资者的预期,但这种新型疗法存在的缺陷同样不容忽视。


     【CAR-T小提示】

       在国内做CAR-T细胞的公司很多,鱼龙混杂,希望家长自己要有一定的认识,那就是并非所有“CAR-T细胞”都会有效果。


       有时候,家长在微信群里看到一些新的药或新的疗法之后,会感到非常兴奋,会认为发现了克服白血病的神药。其实到目前为止,没有神药。任何一种药的使用都存在自身局限性,而且都有特殊的亚型,并不适合于所有的白血病。并且,每种药物需要从安全性角度考量其毒副作用。就这一点而言,家长一定要认真思索,这个新药主要针对的是哪些靶标,比如CD20和CD19都属于靶标。只有有了合适的靶标,才能有合适的药物。


        2.3 副作用


      (1)细胞因子风暴(CRS,Cytokine Storm Syndrome)

       CRS是目前大多数应用CAR-T细胞进行免疫治疗最常见的毒性,大量的CAR-T细胞在识别并杀伤肿瘤细胞后会迅速释放出大量的化学物质(趋化因子)。免疫系统中的其他成员比如单核细胞,巨噬细胞,树突状细胞等等,也会协同分泌出大量的趋化分子,进而引发整个免疫系统的风暴级反应,严重时可以致命。


        CRS在通常表现为全身症状,如发烧,不适,厌食和肌肉疼痛,但是可以对身体中的任何器官造成系统性的影响,包括心血管、呼吸、皮肤、胃肠、肝脏、肾脏、血液系统和神经系统。肿瘤负荷大,有合并症,以及在回输后3天内发生先兆性CRS反应的患者后续发生严重CRS的风险更高一些。


        然而,目前严重CRS的发生与临床指标之间的相关性尚未研究清楚,到底哪些生物标记物能够预测严重毒性的发生?目前还需更多研究和数据的支持。目前的研究结果表明,CAR-T细胞输注之前或之后1天,一些血液中可检测的生物标记物的水平可能与随后的严重CRS的发生有关,但这些结果仍需要进一步的证实。


        皮质类固醇可以快速逆转CRS而不损害所需的抗肿瘤作用。然而,长期接触高剂量皮质类固醇会导致严重的副作用。IL-6受体中和抗体tocilizumab也已被FDA批准用于控制CRS。此外,当tocilizumab不能缓解CRS时,一个剂量的甲基强的松龙可用于直接阻断T细胞激活并终止CAR-T细胞治疗。


      【CART安全性和具体的产品有关】

       不同的CART产品安全性也不同。根据MD Anderson Cancer Center(美国最好的癌症中心之一)的经验,以及已经开展的多个临床试验的安全性数据,目前业界认为使用CD28为共刺激元件的CAR比使用4-1BB CAR发生CRS的风险更高。最出名的例子应该是曾经一度跟诺华和Kite站在同一起跑线上的Juno公司,因2016JCAR015项目连续发生了3CART回输后脑水肿死亡事件被FDA紧急叫停,重启后又出现2例严重脑水肿副反应事件,导致该项目被Juno放弃。而该项目所使用的CART的共刺激元件就是CD28,此后,Juno全面转向4-1BB CAR。目前也有公司在开发安全性更高的CART产品,在保持特异性杀伤肿瘤细胞的同时不产生细胞因子风暴,相信未来会披露更多的临床试验结果,引发CART细胞免疫疗法的产品升级。


     (2)神经系统综合症

       CAR-T引发神经系统副作用的病理生理学原因仍然未知。有推测认为细胞因子水平的升高导致了神经毒性。但是在中枢神经系统中没有观察到直接由CAR-T细胞介导的毒性反应。在大多数情况下,神经系统的副作用通常可以自行消退,无需治疗。


      (3)B细胞再生障碍性贫血

        CD19 CAR-T细胞不仅杀死表达CD19的肿瘤细胞,而且也会杀死带有CD19的正常B细胞。因此,接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者会出现B细胞发育不良,导致低丙种球蛋白血症。为了防止由B细胞发育不良引起的继发性感染,应每月向患者注射免疫球蛋白,直至症状消失。


       2.4  技术展望


       2.4.1 更安全


       尽管上面提到了多种策略用于控制CAR-T的过度激活,但是严重的细胞因子释放综合征仍然是CAR-T治疗中最可能危及生命的毒副作用。工程化CAR的选择性去除或可控性的CAR正在大力研发中。比如:自杀基因:为了快速去除输注的CAR-T细胞以避免T细胞被过度激活,可以将自杀基因引入CAR的结构中。Fas和人诱导型半胱天冬酶9 (iCasp9)是两个已经被发现的自杀基因,可由小分子激活并引起T细胞凋亡。


       2.4.2 更有效


       目前获批的CAR-T细胞疗法是靶向癌细胞表面的CD-19分子。尽管缓解率很高,但是仍有约50%完全缓解的患者会在6个月内复发。复发的原因是部分患者体内的肿瘤细胞迅速突变并且不再表达CD-19抗原,因此CART细胞不能再识别癌细胞了。双特异性CAR是将两个sc Fv(单链可变区)融合在一起,使其可以同时识别两个抗原。比如CD19-CD20-CAR T细胞能够在体内对CD19表达阳性或阴性的B细胞淋巴瘤细胞达到同样的杀伤效果。这些双特异性CAR-T可以大大降低复发率,目前的临床试验数据很令人鼓舞。


        2.4.3 更便宜


        已经上市的2款CAR-T疗法的定价引发了人们的争论,质疑这些疗法的效果与其高昂的价格是否匹配。诺华的Kymriah售价47.5万美元,Gilead的Yescarta售价37.3万美元。一种可行的解决方案是采用异体CAR-T疗法,即通用型CAR-T。相对于个性化的患者自体CAR-T,通用型CAR-T选择从健康的捐献者体内提取T细胞,以便在病人需要时随时进行回输。该项技术有可能提供一种更便捷,更经济的CAR-T供应方案。早期临床试验数据显示通用型CAR-T与自体CAR-T相比具有相似的疗效和安全监管模式。


       尽管CAR-T细胞正在改变血液恶性肿瘤的治疗方式,但是在针对实体瘤的治疗中仍然存在许多障碍。随着细胞工程、基因编辑和细胞生产等技术的发展,基于T细胞的治疗策略将有望拓展到更多的细胞类型,如诱导多能干细胞,造血干细胞和NK细胞;同时也会促进在感染性疾病,器官移植和自身免疫等肿瘤学以外新领域中的应用。


        CAR-T章节参考文献:

        1. https://www.mdanderson.org/publications/cancerwise/2018/02/car-t-cell-therapy--9-things-to-know.html

        2. https://labiotech.eu/ultimate-review-car-t-the-game-changer-in-cancer-treatment/

        3. Chimeric antigen receptor T cell therapy — assessment and management of toxicities, NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY.


临床试验


1. 临床试验简介


       家长担心化疗副作用大时会对孩子身体产生很大的损害;其次还有家长在考虑是否可以不做化疗。由于现在很多人常提到靶向药物,他们认为是不是直接进入一个临床实验用新药?


        在介绍新药之前,对临床实验进行简单了解是有必要的。事实上,并非所有临床实验都有新药的,欧美的临床实验中很多都是用已有的旧的化疗药物,但是会改变剂量、疗程或组合方式,以期达到更好的治愈孩子的目的。在过去50年中,白血病的治愈率从10%提高到目前的90%,都是因为我们知道了如何更好的使用化疗药以及如何给一个合适的剂量,而不是开发了新药。当然也随着一些新药的出现,这时候也是会有临床试验。


        对于新药的临床试验一般会分为三期:I 期,II 期,III 期。


        I 期:科学家在实验室发现了这种药物可能对于白血病的治愈是有效果的。第一期是指第一次在人的身上用,此时还并不确定合适的剂量以及合适的给法。因此,第一期的目的就是找到合适的剂量,找到如何给这个药的剂量以及研究这个新药的毒性。


       II 期:做完第一期后,如果发现此新药的毒性不大,在医生和研究者知道怎么用之后,有个别患者甚至有缓解的效果,这个药还是有希望的,那么这个药就会进入临床二期的研究。二期主要是看这个药物有没有效果,我们会招募更多的病人,根据一期得到的用药剂量,来看有多少的人能够达到缓解的作用。


        III 期:如果二期进行完,我们觉得这个药物还是有效的,就会进入临床三期的研究。


        以上基本就是新药与临床试验的流程。但是希望大家知道,很多临床试验到最后是没有用的。在美国有一个研究发现,在过去十年中,对于进入临床一期试验的抗肿瘤药物的审批中,最终获FDA批准的药物不足10%,这也就是表明超过90%的新药都没有能通过临床一期的研究。因此,在儿童白血病的治疗中,一般来说临床试验都是保留在最后,尤其是临床一二期的实验,都是给予复发或者化疗不敏感的患者,因为此时常规的疗法对这些患者已经没有用,才会考虑用新药。但是对于新诊断的或对化疗敏感的孩子们而言,他们是不主张做临床一期或者二期研究,这是因为由于,医务人员了解化疗的毒性,知道做化疗之后有百分之九十的孩子可以治愈。


2. 如何加入临床研究


       在美国儿童肿瘤的病人当中,大概有70%的人都是在临床研究过程当中的。不同于上述新药的临床试验,参与的很多是新诊断患者,这些临床研究可以帮助医生以及相关研究者更好地运用患者所使用化疗药物,尽可能减低化疗的毒性。医生会在诊断后告诉这一类病人目前有哪些临床试验,并详细介绍那个临床试验的内容,以及为何需要做临床试验。病人/病人监护人同意就签同意书,随后就开始临床试验了。


       若是肿瘤复发的病人,他们需要做的便是即将面对一些新药的临床试验的了解。进入这类临床试验的要求非常严格。一般如果国内的病人在复发后,想来美国做新药临床试验,那就需要和国内主诊医生沟通后出具一份病历小结。因为主治医生写的病例是医生之间需要交流的,这之中的很多细节病人自己并不清楚。所以要找到自己的主诊医生,请医生写病历小结,把所有的化验检查报告都做出来备好。在美国,因为美国医生都是互相认识的,一般会由医生出面去找到一个合适的临床新药的研究,由医生跟对方医生打交道,对方的医生评估该病人是否适合该临床试验。接下来这个病人再进行转诊,从原来这个医生转到会诊得医生来做临床研究。


       由于临床试验的要求非常严格,所有的临床实验都清晰规定哪些病人可以做,哪些病人不可以做。哪怕病人去到对方医生那里做了检查,也有病人身体不合格,没有办法做临床研究的情况发生。但经过检查后,认为该病人符合该临床试验,医生就会参照上面涉及到的步骤,详细跟病人介绍该临床实验的具体内容和副作用,然后他们待双方同意后签署同意书,然后就开始做临床研究。


       因此,最关键的是一定要医生跟医生之间交流。因为不是所有的临床研究都适合病人的。每个病人的病情不一样,身体情况也不一样,所以不是说这个病人做了CAR-T细胞好了,我就也应该做CAR-T细胞。 一般会根据病人的个体情况提出相应的检查方案跟相应的临床研究治疗方案。


        参考文献:

        http://www.cancer.gov/cancertopics/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-sheet




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