Larotrectinib治基因融合儿童实体瘤有效率达93%

文章来源:向日葵前沿 作者:栗晓霞 时间:2018-10-09


        临床肿瘤学的顶级期刊之一,Lancet Oncology最近报道了一项使用Larotrectinib (LOXO-101)治疗儿童多种肿瘤的临床试验(NCT02637687)。

        此次展示的临床期试验结果中,针对携带NTRK基因融合的患者,不论肿瘤类型,LOXO-101的总客观缓解率达到93%


       药物介绍:


        人体内存在一种NTRKs基因,如果NTRKs基因发生断裂,和其他的基因重新拼接在一起,就会发生NTRKs基因融合现象,融合后的基因会表达融合癌蛋白,并最终引起癌症。

        LOXO-101是由美国康涅狄格州斯坦福德的LoxoOncology医药公司研制的一种口服药物。这种药物作用于NTRKs基因编码的蛋白。


      多种肿瘤均有获益:


        此次临床试验共有24名儿童患者入组,其中17名携带NTRK融合基因,其余7NTRK突变未知。17NTRK融合阳性患者中包括8名婴儿纤维肉瘤患者、7名其他软组织肉瘤患者、2名乳头状甲状腺癌患者。患者中位年龄为4.5岁。




        大家可以看出,用药以后,15名携带NTRK融合的儿童患者中有14名的肿瘤达到客观缓解,其中3名的肿瘤达到完全缓解。而在7NTRK融合情况未知的患者中均未见客观缓解。


       药物不良反应可耐受:


        LOXO-101最让人欣喜的一点是患者的不良反应比较弱,常见的不良反应是丙氨酸和天门冬氨酸氨基转氨酶升高,白细胞减少,嗜中性粒细胞计数减少和呕吐,且多为轻、中度,受试者总体表现可以耐受。


      耐药情况:


        从实验中可以看出,这个靶向药,对几种不同肿瘤都有效!

        通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的,比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌,HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。

        那为什么LOXO-101能治疗这么多种不同肿瘤?

        因为虽然这些肿瘤来源不同,表面看起来千差万别,但从分子生物学角度来看,其实它们很类似,因为它们都携带NTRK融合基因突变,而且依赖这个突变基因提供生长信号。

        但是,如果NTRK3基因出现G623R突变,或者NTRK1基因出现G595R突变,就会出现耐药性,也就是说,因为基因突变,导致翻译出的蛋白不能响应LOXO-101,从而影响药物效果。

        针对靶点发生的耐药新突变,第二代靶向药物LOXO-195就是专门来对抗耐药新突变。LOXO-195正在进行多人群临床试验(成人,婴儿,儿童和NTRK抑制获得性耐药的青少年,NCT03215511)


      NTRK融合人群有多少:


        暂时没有具体数据。

        NTRK融合在常见的成人恶性肿瘤和儿科肿瘤中很少发生,多见于罕见肿瘤比如婴儿纤维肉瘤、细胞先天性中胚层性肾瘤和乳头状甲状腺癌。该药物对婴儿纤维肉瘤有重要意义,该肿瘤多呈晚期,缺乏有效治疗手段,以前多通过化疗结合手术来缓解患者疾病情况。


      药物使用是否需要做基因检测:


        是的,多种检测手段,比如FISHRT-PCRNGS检测都可以采用,但是注意,以上技术均需要有相关资质的实验室才能进行检测。

        由于NTRKs基因包括NTRK1NTRK2NTRK3,且融合的情况复杂。使用高通量技术可帮助提高人群的检出率,避免漏检。


      中国该药情况:


        国内暂时没有任何上市情况。


      药物获批情况:


        2016年美国FDA授予LOXO-101突破性疗法认定和孤儿药资格。

        2017年,LOXO-101已经开始向美国FDA提交上市申请,用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者。 

        我们会实时跟踪Larotrectinib情况,为患者提供更多有效信息。


        翻译/栗晓霞

        参考文献

        Theodore W Laetshet al. Larotrectinib forpaediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusionsphase 1 results from a multicentreopen-labelphase 1/2 study. The Lancet Oncology. March 29, 2018.  

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