神经母细胞瘤的临床特征和综合治疗

文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵儿童 责任编辑:admin 时间:2018-10-10

      主题:

        神经母细胞瘤的临床特征和综合治疗


      主讲专家:

        王景福 副主任医师,天津医科大学肿瘤医院 儿童肿瘤科


      社会职责:

        医学博士,中国抗癌协会儿童肿瘤青年专业委员会副主任委员,中国抗癌协会天津市儿童肿瘤专业委员会委员。


      治疗专长:

        1999-2002年就职于天津市儿童医院小儿外科,从事儿童先天畸形、创伤、肿瘤、感染等相关外科工作,2002年后就职于天津医科大学附属肿瘤医院,从事儿童实体瘤的手术、化疗、放疗及生物治疗,对各种儿童实体瘤(神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、生殖细胞瘤、软组织肿瘤等)及淋巴瘤的综合治疗有一定的心得和经验。

        向日葵志愿者:


        张美超、王博、李佳、冯顺钰、李凤临、赵翔、刘璞、祁冰、鲁聪聪、刘宇静、李治中(菠萝)


      讲座大纲:

        1.神经母细胞瘤的临床表现
        2.神经母细胞瘤的临床检测
        3.检查的结果解读和判断
        4.神经母细胞瘤的治疗
        5.国内神经母细胞瘤治疗与国外存在的差距
        6.关于分子靶向治疗与神经母细胞瘤
        7.神经母细胞瘤治疗未来的可能
        8.问答环节

        大家好,我是天津市肿瘤医院儿童肿瘤科的王景福医生,今天我的公益讲座是关于神经母细胞瘤的一些临床特征和治疗方面的知识。

        我本人是搞儿童实体瘤的,平时接触到的病人多是横纹肌肉瘤、生殖细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、还有神经母细胞瘤。原本是想跟大家分享一下所有的这些实体瘤,但我觉得太多会讲得不够透彻,所以今天就选择神经母细胞瘤这一个专题和大家分享一下。将来有机会的话,再来讲其它的实体瘤。
        为什么选择神经母细胞瘤呢?因为它是儿童颅外最常见的一个实体瘤,而且也号称儿童的“癌症之王”。它对于我们医生来说,是又爱又恨。因为它特别难治,富有挑战性。恨呢,就是因为对于高危组的神经母细胞瘤,你做了很多很多的努力,但是复发率还是很高的。不过总体来说,要比前十年二十年有了很大的进步。我在临床上也会遇到很多神经母细胞瘤,因为诊断比较晚,所以发展到四期和高危组,这时候治疗就比较困难。如果在一二期发现的话,几乎就没有死亡的。再一个就是,国内治疗的水平参差不齐,规范性上确实也存在好多的问题。
        我今天的讲座主要分三大块:第一块是对神经母细胞瘤的临床特征,如何诊治、包括规范化治疗,以及将来可能的出路,国际的进展,咱们跟国外的差距,进行一下讲解。第二部分,就是前期收集的一些大家提出来的问题,我尽可能的给大家逐一解答。第三部分,如果有时间的话,大家可以在现场互动提问。


       神经母细胞瘤的临床表现


        神经母细胞瘤的临床表现:首诊可以见于其它多个科室

        神经母细胞瘤可以发生在中线的部位,就是所谓的从颈部一直到盆腔,沿着脊柱两侧,还有肾上腺。因为是起源于肾上腺和交感神经节,所以这些部位都有可能发生。还有的孩子,可能同时发生多个部位,比如说胸腔、腹腔、盆腔、颈部,它可以有多处发生。这个病的特点是,异质性特别强。比如说,同样是神经母细胞瘤,有的孩子会自己转化为良性,但这部分病人实际是很少的一部分人。大部分病人如果发现比较晚,它就会转换成高恶的,表现就是一发现就全身多发转移,包括骨髓、骨骼、还有淋巴结,所以这个时候治疗起来就特别困难。


        神经母细胞瘤常见的特征

        下面给大家介绍一下神经母细胞瘤常见的特征。实际上,神经母细胞瘤的治疗首诊,大部分并不是在儿童肿廇科。因为它的表现是多样性的,所以涉及到各个科室。往往很多病人,是因为在别的科室发现了肿块,才会转来。它的表现之一就是巨大肿块:腹部可以出现,胸腔颈部也会。像胸腔,一般都是患儿咳嗽,照胸片做CT发现的;像颈部和腹部,有时候是可以触摸到的。这种往往就诊在普外科和胸科。

        另一个表现就是贫血、发热和四肢疼痛。一旦发现这个症状,我们知道这个可能是神经母细胞瘤发生骨髓转移或骨骼转移的症象,这个往往就诊于血液科。还有的表现就是呼吸困难、腹部疼痛,这些可能就诊于呼吸科,这也是比较常见的表现。

        另外,我们所谓的“熊猫眼”,它可以就诊于眼科。为什么会出现这样一个表现呢?因为神经母细胞可以转移到眼眶,这种瘤细胞增殖的比较快,又会发生坏死、出血,所以造成眼睛周围淤青,特别像熊猫眼一样,俗称“熊猫眼”。还有一个就是皮肤结节,可以就诊于皮肤科。典型表现是蓝莓一样的结节,皮肤看上去像蓝莓一样的表现。它也是这个肿瘤细胞增殖比较活跃的时候,由于营养不够导致坏死,坏死之后就有淤青,特别像咱们吃的蓝莓一样。

        还有一种就是横断性截瘫,孩子不知道什么原因就瘫了。如果一旦发现腹部或胸腔有肿物,我们就会高度怀疑它通过椎间孔进到脊髓硬膜外,压迫脊髓造成截瘫,神经内科、骨科都会见到这样的病人。其它还可能就诊于神经内科的发病表现,我们叫“副肿瘤综合症”,就是由肿瘤引起的免疫反应,累及到神经系统。常见的表现是:眼震颤、肌震颤、共济失调、走路不稳、眼睛震颤、手也在抖,我们称之为“舞蹈手”、“舞蹈眼”。因为神经母细胞瘤引起的免疫反应,累及到了神经系统。

        还有一个,癌性肌无力,比如说眼睑下垂。只要一看到小孩眼睑下垂,大部分搞临床的医生都会想到胸腺瘤,因为这个比较多见。但是神经母细胞癌也可以导致眼睑下垂,虽然这种原因比较少见。神经母细胞癌和胸腺瘤的区别就是,前者用“新斯的明实验”,结果是阴性的。另外就是,Horner综合征。如果是胸腔的上纵隔,或颈部起源的神经母细胞瘤,会累及这部分交感神经。它引起的Horner综合征包括几个症像:眼球内陷,眼裂变小,半边脸不出汗。

        还有一个消化科可以见到的,就是水样腹泻。目前秋冬季节,一些患儿会有秋冬季腹泻这种表现。但是,神经母细胞瘤患儿的腹泻跟秋冬季腹泻不一样,虽然也是水一样的,但经过“思密达”这类止泻治疗,神经母细胞瘤引起的腹泻是特别顽固、治不好的,就是怎么弄,腹泻也控制不住,我们称之为“顽固性腹泻”。这是因为神经母细胞瘤可以分泌一种血管活性肠肽,由此引起腹泻。

        还有一种,可以因为高血压就诊于心内科。神经母细胞瘤引起高血压的原因,一个是它本身分泌儿茶酚胺,儿茶酚胺就可以引起高血压。还有一种可能是腹腔肿块,比如肾上腺病变。因为它和肾脏离得比较近,所以它会通过压迫肾动脉引起肾性高血压。

        以上都是神经母细胞瘤比较常见的临床表现,实际上各个学科都能见到。但大家往往会忽视,或者因为没有这方面的知识,想不到会是这个病,有时候就会延误诊断。


      神经母细胞瘤的临床检测 


        治疗前必须掌握的信息需要通过哪些检查获得。

        一旦怀疑是神经母细胞瘤或者就已经诊断是神经母细胞瘤,我们仅仅知道它是神经母细胞瘤是不够的,我们还需要拿到更多的关于这个孩子的其它信息。我们需要知道的:它是神经母细胞瘤,它的病理形态分类是哪个亚型,它的预后分类是好的还是不好的。这些是我们需要拿到的。此外,还需要知道:跟治疗相关的基因,比如说像MYCN、像DNA倍性,这些有哪些改变。还有就是,根据影像学定义的危险因子:确定原发灶累及的范围有多广,它跟周围的重要器官包括血管的关系。实际这些是为将来评估手术风险有多大,这个手术是一期做还是二期做的,提供指导意见。此外,我们还需要知道它的分期。现在咱们国家,包括美国COG(注:美国儿童肿瘤协作组),用的还是INSS分期(注:国际神经母细胞瘤分期)。它是一种术后分期。我们根据病理学、还有分期等因素,确定它的危险度,然后进行分组,它是低危、中危还是高危。危险度有多高,为将来的治疗选择提供一个依据。还有就是预后,向家属解释,这个预后是好治还是不好治。这些是我们治疗前必须获得的信息。

        那治疗前获得这些信息需要哪些检查来完成?大概我总结一下:一个是肿瘤标记物,还有就是影像学检查,包括核磁、B超、PET-CT这些,还有组织活检、骨髓穿刺、基因分子生物学检测。下面就把这几项检查的具体内容和注意事项,给大家说一下。

        肿瘤标记物
        神经母细胞瘤的肿瘤标记物,包括以下几种:一个是24小时尿VMA,国内大部分三甲医院都能验。因为它是儿茶酚胺的代谢产物,神经母细胞瘤分泌的就是儿茶酚胺,所以它是一个提示诊断。如果尿VMA特别高的话,可以提示神经母细胞瘤的诊断,但是不能作为确诊的依据。此外,神经元特异性烯醇化酶,我们俗称NSE。它主要是我们判断预后和复发检测用的。这个不是神经母独有的一个指标,像白血病、小细胞肺癌它都可以高。但是一旦确诊是神经母细胞瘤,这个值的高低代表着身体瘤负荷的多少,可以作为将来复发、治疗好坏的一个指标。血清铁蛋白,这是代表预后的一个指标,也是间接反映肿瘤负荷。乳酸脱氢酶,这也是所有儿童肿瘤的一个瘤负荷的指标。瘤负荷特别大的时候,LDH,也就是乳酸脱氢酶的值会很高。

        肿瘤的影像学
        影像学在临床上见到的检查都能用上,包括B超、CT、核磁、骨扫描也就是我们说的ECT、还有价格比较昂贵的PET-CT。当然,国外还有碘-123甲基碘苯胍 (注:也称123I间位碘苄甲基胍,用于放射性同位素成像。由于同位素衰变类型不同,碘-123对患者损害较小,更适合用于成像,碘-131有可能会对人体造成伤害)的扫描。这个国内绝大部分医院做不了,因为批号的问题,无法临床开展。我知道北京307医院可能还能做,但它用的是碘-131的甲基碘苯胍。碘-131的甲基碘苯胍,既可用于治疗也可用于检测。一般国外用碘-123作为检测,治疗仍用碘131标记的甲基碘苯胍。

        一个病人诊断神经母时,根据不同的部位,想了解不同的信息的话,选择的影像学检查也不一样。比如,超声比较低廉,没有辐射,所以这个方法是首选。它在判断血管里有无瘤栓、以及判断原发灶里有无钙化时,具有优势。提到CT,我们主要还是用于评价肿瘤跟周围血管的关系。这个检查对手术有指导作用,它也能很好显示钙化情况。但是,它在骨髓和骨骼转移方面的区分不是很好,即骨皮质和骨髓腔的区分不是很好,而核磁在这方面就具有优势。核磁对软组织侵犯的判断也比CT有优势,还包括脊髓内的侵犯。骨扫描ECT仅仅对有没有骨转移做一个检测。因为国内没有碘-131甲基碘苯胍,所以大家一般都用ECT来代替。此外,还有一种是PET-CT,它本身也是用放射性核素标记的。主要是因为肿瘤代谢活性都比较强,可以吸收这个FDG(注:2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖),吸收完之后核素会在那儿聚集,就可以很容易检测出来。所以它在骨骼转移、淋巴结或者远处的实质脏器转移方面的检出率还是很高的。我们临床用了这么多年,认为在没有碘-131甲基碘苯胍检测的情况下,可以用PET-CT进行代替,就是价格贵一点。

        组织活检
        除了影像学外,组织活检是诊断神经母的金标准。现在国内大概分两种,一个是超声或者CT引导下的穿刺活检,另一个是开放性手术下的手术切检。超和CT穿刺活检的优势是创伤小,比较快捷。但它有个问题就是获取的标本比较少,神经母的具体亚型不易分辨,还有就是做基因检测的材料不是很够。相比较而言,手术切检当然获得的标本就比较多,对于亚型的诊断、对于分子生物学检测都是很有意义的。但它造成的创伤比较大,有时候受麻醉制约。比如来的孩子情况比较急,呼吸循环都不是很好的的情况下,手术切检这个方法就行不通。

        骨髓检查
        其次就是骨髓,骨髓是常规检查。按照国际要求,至少取4个部位。但国外可以麻醉,国内做不到,所以我们一般只能取髂后上棘或髂前上棘一个部位的检测。国内大部分医院就是通过涂片来检测。这种检测的灵敏度仅有百分之几,即一百个细胞里面有一个肿瘤细胞,而且还得是特别有经验的骨髓医生才能观察到。但是对于微小的转移,例如出现骨髓转移量特别小的情况下,通过这种骨髓涂片是检测不出来的;或者我们经过一段治疗后通过骨髓涂片提示转阴了,但是实际里面还有微小的残留,对于这种情况而言,骨髓涂片也是检测不出来的。因此我们取骨髓的时候,除了做骨髓涂片,我们还需要取3毫升以上的骨髓,去做微病灶的检测。关于微病灶的检测,国内好多医院做“流式”。我们医院现在是做“GD2染色”,就是免疫染色。这个方面,我想介绍一下,INRG(注:国际神经母细胞瘤协作组)推荐了两种微小病灶的检测方法:一种就是基于GD2的免疫组化染色的检测法,另一种是酪氨酸羟化酶的定量PCR。GD2是大部分神经母细胞瘤细胞表达的糖蛋白,是一种抗原。酪氨酸羟化酶是儿童神经母细胞瘤合成儿茶酚胺中间过程比较关键的一个催化酶。所以,国际神经母细胞瘤协作组推荐的就是这两种方法中,我们医院做的是第一种,即基于GD2的免疫组化染色。GD2的免疫组化染色这种方法实际也很简单:取3毫升骨髓后通过离心,把单个核细胞层(因为神经母细胞聚集在单个核细胞层)浓缩了之后甩片,一般甩6张片子,每张片子保证5×105细胞,然后进行GD2的染色。这个检测率和分辨率能达到百万分之一,可以达到微病灶检测的数量级。我们做了很多年,觉得这个灵敏度还是很高的。在甩片时,我们还会多留出两到三张空白片子,如果发现这里面有大量的瘤细胞的话,我们还会做进一步的MYCN检测,就是基因检测。当组织标本拿不到时,可以用骨髓去获得MYCN是否发生扩增的相关信息。

        基因检测
        从对治疗有指导作用这方面考虑时,我们要求做两个:一个是MYCN扩增,一个是DNA倍性。MYCN扩增,国内主要还是采用“FISH”(注:荧光原位杂交)来做检测,一般规定扩增大于10个拷贝时才算阳性,比如说5、6个都不算阳性。DNA倍性我们用的是“流式”,就是说二倍体中,整二倍体是不好的,超二倍体是预后比较好的。


      检查的结果解读和判断


        如何解读、判断检查的结果
        这些检查结果出来之后,我们需要解读,要汇总,要判断这个病人处于什么样的情况,包括他的病理、分子、分期、危险度分组、预后,要给他下一个定义,需要跟家属交待你的孩子目前处于什么情况。下面,把如何解读这些结果的有关细节跟大家简单介绍一下。
        神经母细胞瘤的诊断标准,组织学是金标准,这是必须的,如果有它就可以诊断。有时患儿比较急,或者对于一些基层医院拿不到组织学的,可以通过骨髓,如果有典型的GD2染色的神经母细胞,24小时尿VMA又是很高的,也可以作为确定诊断。还有对有些比如说横断性截瘫、呼吸困难、需要紧急上化疗的患儿,这个时候组织学证据没有拿到,即标本没有拿到,我们可以根据影像学结合24小时尿VMA,也可以做出一个临床诊断,积极给予治疗,避免神经长时间压迫不能恢复,还有呼吸窘迫,先救命。
        病理学上诊断神经母细胞瘤,很多家属就问,我到底是哪个亚型,这个病理结果好不好。实际我们在神经母的定义上有两种特别严格的分类规则:一个是形态学分类,就是我们常说的神经母细胞瘤有哪些亚型;还有一个是预后分类,你是好的还是不好的。

        形态学分类
        形态学分类是依据细胞的形态和间质,即雪旺氏(注:Schwannian,又称施旺)细胞的多少来分。大概分以下四种,就是四大类。第一个就是神经母细胞瘤,形态学上看,如果比较原始的我们称为未分化,稍微有一点儿分化就叫弱分化,或者已经有部分在分化我们称为分化中。第二种,节细胞神经母细胞瘤,最常见的是一种混合型的,这里面有节细胞和神经母细胞,雪旺氏间质相对比较丰富一点。第三种,是良性的节细胞神经瘤,它基本上分化成成熟的节细胞。这里面又分两种,成熟中的和成熟型。成熟型就是已经变成良性的了,所有的细胞都分化成了良性。但是成熟中如何理解呢?我举个例子,就像人百米赛跑,开始跑,往100米跑,成熟中的大概就是可能跑到70米、80米这个位置。就是说,还没有完全跑到终点变成良性,但是接近了,所以具有很好的分化成熟的能力。这种病人一般如果没有转移的话,手术就OK了,观察就行,基本上都可以转化成良性。第四种,节细胞神经母细胞瘤里比较特殊的,叫结节型。这个国内分类一直比较乱。这也很好理解。标本的横断切面会见到几个结节,结节里的细胞都是未分化的原始神经母细胞,是高恶的,虽然能在结节外周看到良性的节细胞,这种病人也是属于高恶的,是不好的。不要认为它是节细胞神经母细胞瘤,就是好的,不是这样。

        预后分类
        预后分类,实际是根据年龄、形态学分类,还有MKI核碎裂指数,分为两种:预后良好和预后不良。预后良好型:小于1.5岁,弱分化或分化中的神经母细胞瘤,并且MKI为低度或中度;1.5岁到5岁,分化中的神经母细胞瘤,并且MKI为低度;节细胞神经母细胞瘤的混合型,节细胞神经瘤,这些都是预后良好的。预后不良型,就是其它的那些类型。

        影像学定义的危险因子

        以上是从病理学方面的解读。前期,我们也做了好多影像学检查,从中我们可以获得分期、影像学定义的危险因子这些方面的信息。先讲下影像学定义的危险因子,就是根据CT、PET-CT确定肿瘤的原发灶,它的大小、累及范围,以及临近的淋巴结转移程度,它对周围大的血管和重要器官的累及程度。如果累及比较厉害,或者是大血管包绕,这样的病人我们会认为不适合一期手术。可以先通过化疗,之后二期手术。但这也不是绝对的,如果医生水平很高,能把包绕的血管游离开,可以一期做,但不作为推荐。所以,美国COG以及欧洲的神经母组织推荐的是,一旦出现这样的情况,都不应该一期手术,都要推到二期手术。此外,比如说胸腔、腹腔同时有的,也不建议一期手术,就是我们所说的双间室病变。又比如颈部,肿瘤包绕颈鞘这些大的血管、神经,这也不适合一期手术。胸部,若包绕胸主动脉,或臂丛神经,受累比较厉害,也不要一期手术,可以通过化疗来降低手术风险。腹部也是如此。

        分期
        还有就是分期,我们用的是INSS分期,也就是术后分期。根据影像学显示的受累范围、肿瘤过没过中线、淋巴有没有转移、还有手术有没有残留以及远处有没有转移,包括骨骼、骨髓、脾肝肾等,分为四期。这里面还有一个4s期。这个4s期是个特殊类型,它有严格规定:局部病变必须是一二期的,转移的地方必须局限于皮肤、肝、骨髓,不能有骨骼,有骨骼转移就不是4s期,而且是小于1岁的患儿,骨髓转移的瘤细胞要小于10%。这些都是有严格规定的。这种病人是比较少的。大家都认为4s期预后相对好一点,但其实也并不都是这样的,后面我在讲分组的时候会再介绍。


      神经母细胞瘤的治疗


        病理、基因、分期这些信息都拿到了,我们就要对治疗进行分组,我们叫危险度分组。现在我们国内采用的是美国COG危险度分组,它是引进了5个危险因子:INSS分期、年龄、MYCN扩增、病理学的预后分类和DNA倍性,分为三组:低危、中危、高危。每个孩子把这几个指标拿到之后,看归到哪一组,不同的组治疗强度就不一样,越是高危的治疗强度就越强。这里我要特别强调下,4s期预后是不是都特别好?过去是这样认识的。现在从分子生物学角度来说,4s期只是一个分期。如果病理类型是预后不良的,那我就直接划到中危组,并不是原先的低危。如果它有基因扩增,它就直接进到高危组了。所以4s期里有很多预后特别不好的,这是想跟大家纠正的一个误区。
 
        根据低危、中危、高危分组后,治疗是不同的
        低危组的治疗分两种情况:一种是,比如说他有MYCN扩增的一二期,大于18月的2b期、病理类型预后不良且DNA二倍体的2b期,具有临床诊断的4s期,我们除了立刻手术,还需要化疗。化疗不超过8个疗程,药物主要是环磷酰胺、卡铂、VP-16,还有阿霉素这几种药物的组合。其它的低危组的仅仅手术观察就行了,比如一期病人,仅仅手术后观察就可以。

        中危组的治疗,有的可以上来就一期手术,有的不适合一期手术,那就推迟到二期手术。一般采用OPEC和OPAC这两个方案交替,先交替四个疗程,然后做第一次评估。如果能手术就手术,然后再进行四个疗程的OPEC和OPAC的交替,之后进入13-顺式维甲酸的维持治疗。如果说完成四个疗程后的第一次评估提示无法手术,我们可以继续2个疗程,完成6个疗程后做第二次评估。这时候再手术,之后我们再加4个疗程的OPEC和OPAC,总体的治疗大概是8-10个疗程。它需要13-顺式维甲酸的做维持治疗,而低危组是不需要的。

        那高危组呢?我们是要做双移植的。化疗药物是伊立替康+环磷酰胺,再就是DDP+VP-16,这也是一个方案。还一个就是环磷酰胺+阿霉素+长春新碱,就是COA方案。总共三个方案这样的交替。我们一般是先化疗4个疗程做第一次评估,然后手术。如果第一次评估无法做手术的话,就再进行2个疗程,做第二次评估再手术,总疗程数是8个疗程。因为我们要做双次移植,那干细胞在什么时候采集呢?我们一般会在第三个疗程或第四个疗程后进行干细胞采集冻存,将来做移植用。那移植呢?我们主张做双移植,就是两次移植,间隔3个月,在间隔时间内进行放疗,针对瘤床和残留病灶放疗,就是俗称“三明治疗法“,即两次移植中间加放疗。我们医院是从2010年开始做双移植,一开始用的方案和美国2016年报告的双移植方案是一样的。2015年我们把移植方案又改了一下,现在用的是马法兰+白消安,这是第一次移植方案,第二次移植用的是卡铂+VP-16+环磷酰胺这个方案。为什么要把马法兰+白消安这个方案引进来?是因为这几年研究发现,它的效果要比传统的马法兰+卡铂+VP-16方案要好。

        手术原则
        手术原则,前面也讲了,累及到重要器官和血管的话,我们不倡导一期手术,先化疗缩小,降低手术风险再做。手术范围,切检当然是为了明确诊断,不需要做太大的手术,用腔镜或者小切口做。或者转移的病灶,容易切检的、容易达到的地方,比如腹腔的肿瘤伴有颈部有淋巴转移,就先做颈部的切检。原发灶手术,就是正式做手术的时候。
        关于大与小的问题,就是手术做得越大越好还是适可而止呢?实际目前主流的观点还是适可而止。把原发灶切了,在保证安全的情况下,把周围转移的淋巴结进行清扫。如果会造成血管损坏,或者切肾,或者造成一些肠道的损伤这些并发症,就不要做这么大的手术。因为那些转移的淋巴结,化疗缩小之后、通过补加放疗,绝大部分是可以控制住的。所以神经母细胞瘤的治疗,它的难点不是在原发的部位,它是在转移这些方面。

        放疗的适应症
        什么样的病人需要放疗?所有高危组的患儿,都需要接受原发部位或者存在转移灶放疗。低中危组如果出现脊髓压迫或者呼吸窘迫的、化疗不能够迅速缓解的,也需要放疗。中危组就是有病灶进展的需要放疗,其它的我们不选择放疗。放疗技术,目前调强放疗用得还是比较多一些,它主要优点是除了能够做到精细还有对重要器官有很好的保护。还有射波刀,这个少数医院会有。它对于脑转移或者肺转移的单发病灶,通过一两次的放疗治疗,效果还是不错的,但对于瘤床不推荐。还有就是质子放疗,这个只有到国外了,国内上海有一家,但不接受儿童。未来几年会有,大家都在引进,都在建。预计两三年之内,国内可以进行这方面治疗。

        治疗效果评价
        最后我想讲一下,家属总问我们“目前治疗的效果怎么样”、“我们现在是个什么样的状态呢”。从我们专业的角度来说,我们有一个特别严格的评价体系、评价标准。简单说下:一个叫做完全缓解,就是所有病灶都消失了,肿瘤标记物也变成正常;还有就是非常好的部分缓解,我们叫VGPR,所有可测量的病灶、转移灶90%-99%缩小或消失了,儿茶酚胺和代谢产物都恢复到正常;还有部分缓解、混合性反应、进展等,时间不够就不再详细说了。依照这个严格的评价体系,医生会告诉你目前的疾病状态,是完全缓解,还是很好的缓解、部分缓解等。


      国内神经母细胞瘤治疗与国外存在的差距


        接下来我想简单介绍下,关于神经母细胞瘤,咱们和国外的一些共识,以及和国外的差距,就是国外在哪些方面做的比咱们好,咱们和他们之间有什么差距,还有未来的可能、未来的方向。


        一个就是,用碘-131或碘-123标记的甲基碘苯胍评估,咱们国内确实做不到,香港那边在用碘-131 MIBG做检测。包括用碘-131 MIBG做治疗咱们国内也是很难的。这里面的客观原因就不详说了,这是我们跟国外的差距。


        在分期这分面,国际神经母细胞瘤协作组,2004年成立,搞了个INRG术前分期,同时搞了个INRG危险度分组。这跟我前面讲的美国COG搞的分期分组是不一样的。这个是术前分期,只根据影像学来定,不受各个单位诊疗水平差距的影响。按原来的INSS分期,如果说医生水平比较高,手术切除彻底,就可以把分期降下来,如果水平低一点、可能残留的多,分期就提升上来。但INRG术前分期只根据影像学,不受医生水平影响。它的危险度分组引进了7个因素,COG的危险度分组是引进了5个因素。INRG危险度分组增加了染色体11q异常和病理形态学,后者主要参考病理具体亚型和分化程度。INRG危险度分组分成了四组:极低危组、低危组、中危组和高危组。美国COG组织正在以此为基础做初步的临床试验,如果将来基于这个危险度的分组做出来的临床试验比原来效果要好的话,我们国内也会陆续跟进。但目前还不成系统,可获得的信息就还很少。


        巩固治疗和维持治疗这两个阶段,我们和国外有什么差别?巩固治疗,目前我们单位跟国外差不多,他们做双移植,我们也在做。我们单位从2010年开始做,以前开会的时候把我们的结果向同行公布,同行有的时候不太理解。但是2016年ASCO主题报告会(注:美国临床肿瘤学会年会)上,美国COG公布了临床试验结果:双移植比单移植效果好。这个时候国内的医生开始接受这个,开始逐渐的就把观念转变,现在大家都比较赞同这个观点。因为这是有数据支持的,2016年美国ASCO年会上公布了双移植的效果:如果没加GD2免疫治疗,双移植3年无事件生存率是61%,而单移植是48%,是有差别的。加了免疫治疗的话,单移植组是55%,而双移植组能达到73%,3年无事件生存率有很大的提高。所以说双移植是近两年来神经母细胞瘤治疗方案方面一个比较大的进展。现在,移植成不成功还是取决于前面的预处理方案。像2016年前,美国用的方案一个是卡铂+VP-16+马法兰,这个是经典方案,还一个是噻替派+环磷酰胺,这是美国双移植的方案,跟我们2015年以前用的方案是一样的。我们2015年之后,就改成马法兰+白消安,这是其中一个,后面一个环磷酰胺+VP-16+卡铂,这是第二个方案。当然是预处理方案上大家也正在做各种尝试,正在做的临床试验,比如说马法兰+白消安,这是都在用的比较主流的一个方案;还有一个是把碘-131甲基碘苯胍引进来,跟伊立替康、长春新碱组合,这样的一个移植方案。大家都在尝试,改进预处理方案。


        还有一个大家比较关心的,就是你是做自体移植还是异体移植?目前已完成的临床试验提示自体和异体实际结论是没有差别。但自体干细胞没有排斥反应,包括美国COG推荐的首选还是它。当然也不是反对做异体,如果你能很好地控制免疫排斥,也是可以的。我们的临床经验是,当骨髓还有微量的残留的时候,我们动员之后,从外周采干细胞的时候同时把外周干细胞也送微病灶检测,也没有检测到肿瘤细胞,说明骨髓有微量残留,很难会动员到骨髓外周血当中。


        再讲下维持治疗。目前为止国内用的都是13-顺式维甲酸,6个循环,吃两周歇两周的。这是美国前几年推荐的。但是2015年GD2单抗上市后,美国的高危组的维持治疗用的是GD2单抗+白介素-2+13-顺式维甲酸,还有粒细胞集落刺激因子,把这些结合之后做维持治疗,也是做6个循环。这个组合的效果:治愈率确实提高一些,复发率也降低一些。咱们国内在GD2单抗治疗这方面和国外有明显差别的。因为这个药在国内没有上市,而且费用特别昂贵,大概150万-200万。国内也有些患者到香港、新加坡去做,但是需要提前联系、需要等药。国内既然没有GD2单抗,是不是有其它的方法来替代呢?实际上,国内就开始尝试用GD2 CAR-T,看能否替代GD2单抗。这个我也做过几例病人,对于骨髓的病变,我觉得是有前景的;对于实体肿块,比如有残留或者有进展的实体肿块,我觉得GD2 CAR-T治疗效力还是达不到的。因为实体瘤,不仅是神经母,所有实体瘤的CAR-T治疗,它的瓶颈就是改造完的T细胞很难进入实体瘤组织。因为瘤组织的微环境本身具有抵抗能力,不让T细胞进来,所以如果想在这方面有所突破的话,必须把这个屏障给解除掉。虽然有很多方法、各种试验都在尝试,但目前用于临床还是比较难。那为什么我说神经母的骨髓的病变有希望、有前景呢?因为它就在骨髓内,咱们这个CAR-T细胞就是从血液中输进去的,可以第一时间跟它接触,不需要突破实体肿瘤结节、肿块周围的屏障。所以它在控制骨髓的微小病灶方面或许会有很好的疗效。我不能说这是定论,我只能说对这方面我觉得可以有前景。如果一旦CAR-T细胞突破了实体肿块微环境这种抵抗的话,确实前景会特别好。


        还有,我们还可以用母亲的T细胞。因为儿童有时候骨髓里的瘤细胞也特别多,获得T细胞也比较难。将来是不是有可能从母亲那儿提取T细胞进行改造之后然后回输给患儿?这叫异基因的GD2 CAR-T,这个我觉得也可以实现。因为在母亲怀孕期间,胎儿和母亲之间会有一个血液系统的交流。一旦母亲的T细胞输进到患儿体内,免疫排斥反应不会太厉害。这是将来可能的一个方向。还有就是现在比较热的PD1、PD-L1的单抗。所谓“刹车”蛋白的阻断,把T细胞表面的PD1、或者把肿瘤细胞表面的PD-L1“刹车”蛋白给它阻断了,免疫活性就强了,可以攻击肿瘤。按照这个理论,这适合一切的肿瘤。但神经母是不是会有作用?有人在尝试,现在还没有特别明确的临床试验有这方面的报告。但我们不排除也可以试用这个药,比如在治疗初期和化疗结合。


       关于分子靶向治疗与神经母细胞瘤


         大家经常会问分子靶向治疗,这个特别热,主要在成人治疗方面特别热,儿童能不能借鉴用这个?实际,我对神经母细胞瘤的分子靶向治疗,一直不抱有特别乐观的态度。了解神经母细胞瘤的人你就知道,它不是很乐观,因为它的突变即它的外显子突变,频率特别低,而且可重复性也比较低。什么意思呢?就是你很难说哪一个基因突变对神经母细胞瘤的发生是有决定关系的。不同患儿的肿瘤细胞,基因突变的种类特别多样,你很难找到一种和它相关的。包括ALK基因,突变率算比较高的,大概也就9%的病人会出现。所以就是针对这个ALK进行治疗的话,就算都有效,也就9%的人可以用,但也未必能达到这样的程度。它的基因可重复率,不像有的癌细胞,比如腺泡型横纹肌肉瘤,FOXO1基因有80%都发生融合突变。那个靶向治疗如果针对FOXO1的话,临床治疗的价值就比较大。


        还有就是,神经母细胞瘤经常会有大片段的变化,比如一个染色体长臂或短臂的丢失。这个如何靶向治疗啊,涉及的基因成千上万个,甚至更多,很难知道哪个基因跟神经母发生相关。再一个,涉及到的基因编码的蛋白,大部分都是转录因子。转录因子这个概念对患儿家属可能不太明白,我简单举个例子,细胞都有细胞膜,中间是细胞核,之间是细胞质,就像鸡蛋一样,鸡蛋壳——细胞膜,鸡蛋清——细胞质,鸡蛋黄——细胞核。大部分神经母细胞瘤涉及到的基因突变都是转录因子,它是位于细胞核内,就是鸡蛋黄内。现在靶向药物治疗的小分子绝大部分是作用在细胞膜上,这个效率是最高的。进入到细胞核就很难了,因为它要突破细胞膜、细胞质进入到细胞核,效率就特别低。所以这是神经母细胞瘤分子靶向治疗的一个难点。


        还有,我一直说“基因进化”。这是所有肿瘤细胞的一个特征。就像自然界的动植物进化一样,肿瘤细胞也是在进化的,在分子水平上会有体现。比如原发灶、转移灶,在做基因检测的时候,基因突变的种类也不一样。转移灶可能就表现得更恶了,会有新的基因突变。这就是基因在进化,适者生存。还有一种,原发灶治好了,后来又复发,复发的跟最初的病变做一下基因检测的话,会发现复发的又有新的基因突变,变得更强。道高一尺,魔高一丈,就是这样,你的分子靶向刚找到,后面又有新的突变了,根本解决不了。


        那如何看待分子靶向治疗的江湖地位?神经母是不是绝对就不能用分子靶向治疗?我觉得目前还有几个靶点值得用。一个是ALK,克唑替尼(注:Crizotinib,又称赛可瑞,是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂)这种小儿用的药物已经上市,它是表达在细胞膜表面。还有个TrkB,一个不好的神经营养受体的激酶,也是表达在细胞膜上。但即使将来会有靶向药物,大家也要冷静看待分子靶向治疗的地位。我一直认为分子靶向治疗就是一个“桥梁”作用。当我们肿瘤负荷特别大的时候,我们用常规方法控制不住,比如说病人复发、量特别大的时候、常规方法无能为力的时候,如果它确实有特异性的基因突变,又有现成的分子靶向的小分子药物,那你就可以用,很快地把肿瘤负荷降下来。但是一定要有后续的方法,比如说手术、移植等,需要这些方法跟进接替。因为它是无法达到一个持久性的效果。有可能一两个月有效,有时候半年有效,或者一年,但它不会终身有效。


        持久性的问题是分子靶向治疗的一个困境。这个怎么理解呢?就像肿瘤它总是要进化,你给我药物我就要想办法对抗你。我举几个简单的如何对抗的机制,但并不是所有的,它其实很复杂:比如你要攻击突变基因编码的蛋白,它本身是一个信号活化通路关键的受体,用分子靶向药物把它阻断了,即把信号通路阻断了,它的增殖活性就会降低,细胞开始死亡。但是它要适应,这个基因又会发生新的突变,这样前期使用的小分子靶向药物就没有作用了;还有一种,它旁边还有别的信号通路,就是说我绕开你,短路,正因为别的信号通路开放了,肿瘤的增殖活性依然还在,所以你就消灭不掉;还有一种,数量级开始增加,你不是要阻断我嘛,我就通过扩增,增加受体个数,给予的小分子的量不足以阻挡我所有的受体,信号通路还在开放。


      神经母细胞瘤治疗未来的可能


        神经母细胞瘤治疗未来的方向,简单说说我这么多年工作的一点感悟。因为现在单细胞研究比较热,神经母细胞瘤是个很好的模型。例如节细胞神经母细胞瘤,里面既有原始的母细胞又有成熟的节细胞,还有走在路上的未成熟的细胞。我们以成熟的节细胞和未成熟的神经母细胞为对象,进行单细胞对照研究,可能会找到一些分化的因子。如果真能开发出来的话,我们可以诱导原始的神经母细胞向良性转化,坏人变好人。单细胞研究这些年比较热,有了这个技术,我们就可以做这方面的研究。


        再一个,神经母细胞瘤,往往我们只注重了神经母细胞,实际我们同时也应该把眼光放在间质细胞上,即周围的雪旺氏间质细胞。这些间质细胞实际上有抗肿瘤的作用,越成熟的神经母细胞,它的雪旺氏间质细胞是越多的,它具有抗肿瘤作用。应当在这方面多做一些工作,通过间质细胞的作用来促使神经母细胞向良性分化。


        还有一个方向,在一些预后比较好的神经母细胞肿瘤标本内,我们会发现有好多的浸润来的淋巴细胞,它是免疫细胞,它是来攻击肿瘤的。如果我们对这部分细胞进行研究,有什么特征。这些细胞既然能到达肿瘤,它是克服了肿瘤的微环境,即阻碍它的屏障,它能攻击进来就说明它一定有特殊的能力。通过单细胞研究,如果能把这部分T淋巴细胞的特征搞清楚,我们可以从外周血中提取这种T淋巴细胞,体外扩增回输回去,就可以攻入肿瘤组织中,发挥免疫杀伤作用。现在成人中,像结直肠癌,已经有这样成功病例。就是从瘤床内把浸润的淋巴细胞体外扩增回输过去,病灶减小。像神经母也可以尝试。这些是我对神经母治疗上未来可能有所突破的一点感想。


      问答环节 


        前面的讲座就讲到这儿。下面我把讲座前期收到的问卷调查做一下解答,包括对神母细胞瘤的特征及其了解的程度,以及问答。我看大家大多都是不太了解或了解的很浅,有的是生了病之后去网上搜百度,去恶补这些知识。实际上,百度搜集到的知识确实可以达到对神母细胞瘤的初步了解,但是里面还存在一些不是很可靠或者陈旧的知识,因此大家可以选择性的去接受、去阅读。还是建议大家向自己的主管医生、搞儿童肿瘤专科的医生进行咨询。

        问题1:孩子一岁确诊神经母细胞瘤,肿瘤原发右肾上腺,三期高危。第四个疗后手术,术后继续化疗,这已经是第七个疗程。术后的核磁检查结果显示胰头部位多发淋巴结转移,最大结节2.4X1.7,这次NSE指数97,上次28。是否说明已经在治疗中转移复发?我们该怎么办?

        答:这个病人好像是我正在治疗的病人。他打了七个疗程用的是一个方案。胰腺周围有淋巴结,现在有胰漏。他这个情况是中间一直没有完全缓解,谈不上复发。治疗过程本身属于不是特别中规中矩的。他现在的情况应该属于高危组,下一步治疗需要回归到并按我们的高危组进行化疗,往后进行双移植,手术要在三到四个疗程之后做,把原发灶切了。移植中间间歇期把腹膜后转移的淋巴结可能藏有转移癌细胞的地方做一下放疗。



        问题2:原发病灶在腹部,早期转移头部,全身多发骨转移,骨髓转移,年龄现在1岁9个月,最早大病的时候大概1岁半,n-myc基因检测阴性,经过两个化疗后腹部肿瘤将近小了一半,骨头,骨髓还有很多癌细胞,恶性程度高,请问专家这样的情况还有机会治得好吗?

        答:当患者询问神经母细胞瘤某种情况是否治得好这种问题时,我们是比较难回答的。当告诉您治不好,会让您很容易丧失信心。这个问题怎么看呢?我们还是取决于这个病人分到哪个组,即低危、中危、还是高危。我一直说的一二期的病人以低危为主,几乎没有死亡的;中危组也能达到80%治愈率。只是针对于高危组,我们所说的神经母细胞瘤难治其实指的就是高危组的病人。问题里涉及到的此病人信息不太全,但是这情况可能分到高危组。这里面最大的优势是:病人基因检测是阴性的,1岁半发病是属于发病年龄比较小的情况。他如果经过高危组方案治疗下来,他的治愈几率不仅仅是30%或40%,甚至可能超过一半。因为这种年龄越小、基因又不扩增的话,治疗结果还是比较好的。



        问题3:自体干细胞移植及针对GD2基因的CAR-T免疫疗法的临床应用效果及研究进展。

        答:这个问题问的比较专业。自体干细胞移植是今天我前面讲的内容。对于高危的神经母细胞瘤,包括国外和我们还是推荐做双次移植。这是2016年之后,神经母细胞瘤比较重大的一次进展。我们是从2010年开始的,很庆幸的是我们开展的不是太晚。做自体干细胞移植的目的我们是放在巩固治疗阶段。实际上是身体内通过常规方法无法检测出肿瘤细胞、基本上都是在临床完全缓解的状态做的。做它的目的是,用两次大剂量的化疗进一步清除体内微小残留的病灶,做一个巩固治疗,提高一下治愈率,降低一下复发率。实际上就是两次大剂量的化疗,你可以这样去理解它。美国他们做自体干细胞移植也是做双移植,但是他们常规化疗是五个疗程,我们定的是八个疗程之后做双移植。美国后续因为维持治疗有GD2单抗的方法,咱们国内没有。咱们国内病人即使是高危组,也比他们厉害得多。因此我们讨论定到八个疗程,希望身体内的瘤细胞越少越好,这样移植的成功率相对比较高一些。因为当把过多的瘤负荷留给移植来完成的话,就比较困难。GD2-CAR-T免疫疗法是国内这三四年开始做的。美国2011年应该是发表过专业文章,如果大家能看懂的话可以去Pubmed看一下。它发表了一篇CAR-T治疗的结果。它的结论是,部分病人是有效的,整体来说好像不太乐观。但国内这几年开展了包括广东、北京和天津等在内的几十例,就效果而言呢,我个人做了五例,个人感受就是在治疗的初期NSE还是有一个快速地下降,比如18、19的NSE可以降到8、9这个水平。但是,我无法给出远期的疗效,因为现在观察的病例太少。它的应用前景取决于把实体瘤的微环境阻碍T细胞的介入的问题是否解决了,因此它的前景肯定是有的,比较乐观。它现在在淋巴瘤、白血病比如B细胞淋巴瘤或急性B淋巴细胞白血病等方面疗效还是很好的。但是它也是起到“桥接”作用,经过治疗之后有60%-70%的病人还是要复发的,所以通过CAR-T把瘤负荷很快降下来之后还需要移植。


        咱们现在神经母细胞瘤的CAR-T治疗,如果有肿瘤进展或肿瘤巨块的的话,它的价值是不大的;如果说是骨髓的微量转移、没有实体肿块的话,CAR-T还是可以用一用的。因为它可以直接在骨髓、血液系统跟肿瘤细胞接触,它不需要突破肿块周围阻碍的屏障,这是我所了解的情况。



        问题4:可以了解一下关于分期与治愈率的信息吗?

        答:实际上刚才也说了。神经母细胞瘤一二期在临床上很难能见到有死亡的,除非有个别的基因扩增特别厉害或者当初分期就不太准确的,有微量的转移没有被发现的。三期的病人也是很好的,也能有百分之八十的治愈率。主要是四期高危的。但四期那种年龄比较小、而且没有基因扩增的还是可以的。一旦有基因扩增、骨转移又特别厉害、而且年龄又偏大的情况,那么它的治愈率会很低,国内也就30-40%,这个数据针对的还是三年的生存率而言的。


        问题5:放疗是放在术后化疗同时进行,还是应该放在结疗之后?

        答:我们的选择的是:如果是高危组的话,我们放在两次移植中间做;偶尔有的病人等的时间比较长,我们就放在移植之前做放疗也是可以的;化疗中间的话,神经母细胞瘤一般都是放在结疗之后做比较好。这是因为在放疗期间,如果在化疗中间做的话,放疗就给不了化疗了,只能给小剂量化疗。这样的话,放疗只是解决一个局部的问题,比如原发灶的残留病灶或者某一个转移的病灶,你只解决这个问题,但全身控制的问题在这个时期就会出现一个断档。值得注意的是,神经母细胞瘤的难点是全身多发转移,这些地方它是随时都可以起来。如果此时你停留的时间较长,这段时间没有化疗的药物来控制会比较危险。所以,我们一般都是结疗之后,全身基本达到一个缓解的状态,这时候再对某些瘤床的残留或者局限的病灶、还有没有消失的转移病灶时候做一下放疗。



        问题5:放疗是放在术后化疗同时进行,还是应该放在结疗之后?

        答:我们的选择的是:如果是高危组的话,我们放在两次移植中间做;偶尔有的病人等的时间比较长,我们就放在移植之前做放疗也是可以的;化疗中间的话,神经母细胞瘤一般都是放在结疗之后做比较好。这是因为在放疗期间,如果在化疗中间做的话,放疗就给不了化疗了,只能给小剂量化疗。这样的话,放疗只是解决一个局部的问题,比如原发灶的残留病灶或者某一个转移的病灶,你只解决这个问题,但全身控制的问题在这个时期就会出现一个断档。值得注意的是,神经母细胞瘤的难点是全身多发转移,这些地方它是随时都可以起来。如果此时你停留的时间较长,这段时间没有化疗的药物来控制会比较危险。所以,我们一般都是结疗之后,全身基本达到一个缓解的状态,这时候再对某些瘤床的残留或者局限的病灶、还有没有消失的转移病灶时候做一下放疗。



        问题6:NSE数据能直接反映复发情况吗?敏感吗?

        答:在临床上,我们经常拿NSE数据来监测肿瘤是否复发。我们觉得它的灵敏度还是很高的,但是得有个范围。譬如说,它的正常值是15,但是你测的值是20或25,我们就不一定会确定它复发。我们一般认为处于30以上的风险就比较大。在30以上这种情况下,我们会在一周到两周之后再验,如果还维持在30或者40以上,我们会做一下骨髓或者全身评估,此时高度怀疑复发。如果高于20的话,我们一般还是建议观察,过一个月再验一次;如果降到18了,依旧建议观察。因为它的灵敏度绝对不能看具体的数值,而是要看一定的区间。换句话说,它并非一是一、二是二的问题,而是一个范围的问题。就我的临床经验而言,一般30以上的、且连续一两周都呈现上升的趋势,可能是复发了。在30以下呢,当然在正常范围以内肯定是最好的了,如果10+或者20+,也许正常,因为小孩特别小,抽血的时候血马上凝了,白细胞也会产生NSE,可能会影响这个数值。因此NSE会受其他因素影响,那么当20左右的时候我们不会定义为复发,但是建议过一周之后再验。



        问题7:孩子五岁了,刚确诊,做了两次病理,第一次是节细胞神经瘤,第二次是神经母,大夫是按照节细胞神经母细胞瘤下的方案,这样对吗?

        答:我不知道第一次节细胞神经瘤是做的切检还是穿刺。节母细胞瘤瘤体里面良性部位和恶性部位共存,如果是穿刺,有可能第一次穿刺穿到良性的部位,诊断为节细胞神经瘤。那第二次是穿到了有恶性肿瘤细胞的那部分。还是以第二次为准,按节细胞神经母细胞瘤来治疗是可以的。



        问题8:我女儿已经治疗快两年了,原发肾上腺,手术后治疗近一年又转移头部。上两个月刚手术,却又发现腿部转移,请问我们这个是否只有维持治疗了?是否还有什么救治方案?

        答:问题中提供的信息不太全。问题中提到“发现腿部转移”,但这取决于前期的治疗。倘若前期治疗比较规范的话,如果是一个高危组的病人,又出现新的病状,这时治愈率就会比较低了。如果没有做过移植,那么可以考虑先诱导化疗、之后做移植。如果前期就是低危或者中危的病人,化疗强度比较弱,那么这时候出现新的病灶的话,可以进到高危组进行再治疗,这样还是有可能挽救。如果是高危组,复发特别汹涌的话,治愈还是比较低的。



        问题9:在移植方面,为什么有医院建议移植,有医院不建议移植呢。可否讲一下移植的意义。

        答:移植这个问题我讲过好多遍了。从2016年ASCO会之后,COG公布大宗病例的临床试验结果,结果喜人。国内医生开始接受这个双移植了。以前医生会认为这个可能会有点过,或者说有人尝试做单次移植后、觉得效果不好就逐渐放弃了。我们从2010年开始就借鉴别人失败的经验,慢慢借鉴国外的经验,采用双移植,而且确实现在看来双移植要比单次移植的效果要好些。它的目的是放在巩固治疗这块儿。如果这个病人经过前期诱导化疗,骨髓还有大量的残留或骨髓外转移灶还有进展,这种病人病情即使比较厉害,我们也不建议他做移植。因为移植的效率或者说能力并没有这那么高,我们是把移植放在巩固治疗上,基本上病人处于一个CR的状态(注:肿瘤完全消失,持续4周以上),身体可能残存一些微量的病灶,这些病灶比较耐药。于是,我们通过用两次移植,简而言之,就是两次大剂量化疗,加大以前用过的药物的剂量或者引进之前未用过的药物,进一步把残留的病灶,即耐药的这一部分细胞杀灭。骨髓移植的目的是两次大剂量化疗之后重新建立造血系统。因为每次大剂量化疗后,骨髓不能再生了。这时候我们需要把提前做成的干细胞回输进去,就是为了挽救它,从而让它可以重新造血。所以在这里,并非是骨髓里造血干细胞出现什么问题,主要是大剂量化疗带来的副作用,需要用造血干细胞回输之后挽救它。实际上我们要的是大剂量化疗的作用。


        问题10:想了解一下复发率。

        答:如前面所说,一期、二期、三期,低中危组治疗效果还是很好的。这个病如果发现比较早,确实是很有意义的。但是高危的比较棘手,尤其是年龄比较大,基因又有扩增的,就比较难。不光是国内比较难,国外也是十分困难的。

        问题11:1期分化型没有转移扩散需要放化疗治疗吗?
        问题12:1期没化疗是不是很容易复发?
        问题13:我孩子是1期,手术后没化疗。现在术后两年半了,请问复发的几率还大么?

        答:这三个问题大概问的都是同一个问题,都是关于一期的。不管基因有没有扩增,如果确定就是一期的话,那就是手术完了之后严密随访,不要超过三个月。尤其那种有基因扩增的,预后病理类型不好的,时间就应该缩短一点,比如两个月。前期一年里,一定要做严密的复查。现在的治疗原则,只要是一期病人,手术完了之后就不做化疗,不管病理类型有多糟糕。但是我的经验是,一旦病理类型险恶、或者MYCN基因有明显扩增,一定要做严密的随访。半年复查一次肯定是不行的。因为这些病人确实有的会出现复发或者转移。这里面有两个原因,原发灶有残留、或者周围有潜在转移,只是你不知道。现在的影像学检查达不到这么高的灵敏度,只能把它定为一期,实际有可能是二期或三期的病人。这部分病人如果严密随访,早期发现的话,进行挽救治疗,和刚开始就治疗的效果应该会差不多。


        问题14:神经母细胞瘤会出现哪些症状,包括复发的症状? 

        答:我在前面讲了好多首发症状,复发的症状呢?实际上,神经母细胞瘤的复发更多的是高危的。对于高危的,一般骨髓、骨骼是最先起来的。原发灶出现问题的很少,经过手术、局部放疗基本可以控制,主要是骨髓和骨骼。最多的表现就是腿疼,家长会说我最近腿疼了、发烧了,不明原因的发烧,这是他骨髓要复发的一个症像。还有一个就是,某些骨骼又出现破坏了、转移了,比如说下颌骨鼓包了、牙龈或者颅骨又出现像乒乓球一样的改变了,这些都是可以出现。


        问题15:术后残留近四年没有变化以后我们需要注意什么?

        答:如果四年都没有什么变化的话,那你的术后残留有可能向节细胞神经瘤分化了。要想知道,如果残留病灶足够大,可以在B超引导下穿刺一下,看一下它里面是不是都变成节细胞了,如果都变成节细胞那你就放心了。以后需要注意什么?当然还是要定期的复查。如果是腹腔呢,用B超复查就行,辐射性比较弱。CT可以半年做一次。主要还是再监测一下血中的NSE变化。



        问题16:移植不使用马法兰对移植的效果是否有影响?

        答:马法兰这个问题不光困扰着家属,也困扰着我们临床医生。因为中国自从开始做移植的时候,国内的药厂就没有生产,都是从国外进来的,各种途径进来的。这么多年来,国外的药没有在中国上市,我们只能从香港买,大部分渠道都是通过香港。所以现在,有的单位就因为这个药是外购的、有好多限制,就没法用,有的单位还可以用。因为马法兰是神经母细胞瘤移植的组合方案里面的一个主药,到目前为止,没有人说做临床实验可以把马法兰剔除出去,跟别的方案组合来做一个对比。从最早的、经典的、做单次移植的神经母细胞瘤的时候,它的组合方案就是以马法兰为基础的,加上卡铂、VP-16,包括后来改进的马法兰+白消安,也没有把马法兰剔出去。它是一个很好的烷化剂,是移植中一个很好的药物。所以最好还是用马法兰。我们现在还是在用,因为没有什么药物可以替代它。


        问题17:临床检测指标有哪些?

        答:这个我在前面都讲了,肿瘤标志物包括NSE、24小时尿VMA、铁蛋白和乳酸脱氢酶。影像学无外乎是B超、CT、核磁、PET-CT、ECT。若要是想知道基因这一块,标本可以送去做基因检测,也不用做全面的,只要做跟治疗相关的,比如MYCN基因,还有DNA倍性。这是必须要做的,要不然你就不全面,治疗选择就不科学了,而且你对预后的判定也不准确。如果出现MYCN扩增,预后确实差一些。



        问题18:干细胞移植主要作用是清除骨髓里的肿瘤细胞,骨髓穿刺里面只有4.5%的肿瘤细胞,有没有必要做移植?多发骨转移4疗后骨扫检测不到,后期要不要做其他针对骨转移的治疗?


答:我不知道这个病人的年龄,因为仅仅知道他的骨髓4.5%。如果不知道他的年龄、基因状态是什么样子,我就不清楚他能不能分到高危组的。如果是分到高危组,那肯定是要做移植的。4疗之后骨扫描检测不到,检测不到也不代表骨骼里面就没有瘤细胞,它可能只是量比较少。那针对骨转移的治疗,包括前期的诱导化疗对骨骼治疗是比较有效的,一样是起作用的,也是一个很好的治疗手段。因为神经母细胞瘤的骨转移,我的临床上见到的大多数都是弥漫性的骨转移,故很难对全部骨转移进行放疗治疗,范围太广了。如果结束治疗的时候,确定还有一两处活性很强,你可以针对这一两处做一个外照射治疗;或者一开始转移的时候,就在一两处的部位,比较明确的、别的地方都没有,结束治疗的时候针对这一两个地方可以补加放疗。当然了,在国外,像骨转移他们认为碘131-甲基碘苯胍的治疗效果还是可以的,但前提是应该用碘131-甲基碘苯胍做一下影像学检测,如果它有摄取的话,你后期治疗才能用;如果它摄取不是很强的话,那价值就不大。国内,北京307医院也在做碘131-甲基碘苯胍治疗,就是针对这些骨骼或残留病灶的治疗。但整体来说,他们的量跟国外的相比,可能相对小一点。国外一般像这种骨转移特别明显的,做移植时确定预处理方案的时候,他们也尝试把碘131-甲基碘苯胍加进来。比如说,先用碘131-甲基碘苯胍治疗,然后进行预处理方案化疗,最后行干细胞移植挽救。还有的就是,不做干细胞移植,我只是将干细胞提出来预留冻存,给予强度比较强的碘131-甲基碘苯胍。输注后,有一部分病人可能骨髓造血恢复不了,那就用预冻存的干细胞来挽救他;如果治疗后自己能恢复,那就不需要。提前将干细胞提取出来作为一个保驾,这样碘131-甲基碘苯胍给的量可以增大。像国内,我看到的有病人在做,用量还是偏小,可能因为没有干细胞保驾吧。



        问题19:听说目前国内只有天津市做双移植,较单次移植有什么优势,国际上是什么移植方案?

        答:是这样的,从2010年就开始做,现在陆续有一些兄弟单位将自己的病人介绍过来做双移植。国内原来做单移植,比如说像上海儿童医学中心,因为效果不是特别好,单移植现在做的不是很多。因为我们知道他们做单移植效果不好,所以我们从2010年开始改做双移植,到现在就一直在做双移植。从现在总结出来的结果看,双移植确实比单次移植要好。从2015年的时候,我们又把方案优化了一下。我们在15年之前的方案是马法兰+噻替派,再一个就是卡铂+VP16+环磷酰胺这个方案。这个方案跟日本的是相似的。我记得国内现在有人去日本做双移植,我们用的这个方案跟日本做双移植的方案是一样的,2015年之前就是这样的。而2015年之后,我们根据国外临床试验结果,最先是欧洲开始报告,美国的COG也正在做,就是白消安+马法兰。这个方案在目前比较起来说,要比传统的马法兰+卡铂+VP16的方案效果要好,所以美国COG也正在检验。我们从2015年就更改了一下,现在的方案就是马法兰+白消安,这是第一次移植的方案;第二次移植的方案依然是卡铂+VP16+环磷酰胺,跟日本那个方案是一样的,量也是一样的,这是目前正在使用的方案。较单次移植,前面已经说了,三年无事件生存率有很大的提高。


        问题20:移植的标准是什么?

        答:如果神经母细胞瘤是高危组,主张做双移植;如果是低危、中危组我们不做。



        问题21:沈阳张锦华出了一本书,上面有很多小剂量节拍化疗治愈的案例,想请专家分析一下大剂量化疗和长期小剂量化疗的优缺点和适应症?我家发病是五岁,原发左肾上腺,怀疑颈部淋巴结转移,颈部化疗没了,定的神母四期高危,大剂量化疗8次+自体移植和放疗,现在结疗。请问我们需要小剂量维持治疗吗?请老师帮忙问一下,非常感谢。

        答:是这样的,你现在已经是高危组,包括自体移植都已经做完了,现在进入维持治疗阶段。目前国内维持治疗,推荐13-顺式维甲酸,吃两周歇两周,六轮相当于半年。这个维甲酸国内可以买泰尔丝,是治疗痤疮的药物。但是你要是有渠道的话,可以买罗氏的,从香港买。国内的药物可能吃不到量,因为反应比较重。13-顺式维甲酸到了治疗量,就是一个维生素A中毒的表现:口唇爆皮,还有一些肝肾功能损害等。这是我们推荐的维持治疗方案。那国外的维持治疗就是我前面讲的,加上GD2单抗、白介素2,还有粒细胞集落刺激因子。咱们没有GD2单抗,只能用13-顺式维甲酸。当然,你要有条件的话可以去香港、或者去其它地方做这个。


        至于张锦华老师她所推荐的小剂量节拍化疗,她这本书我应该没看过。她是一位老主任,属于老前辈了。她说这个小剂量化疗,可以这么说:如果对于低危组的话,你可以尝试,或许是可以的;但对于高危组我是不推荐的,因为没有一个临床试验支持用这个小剂量化疗。目前包括COG、SIOP的儿童肿瘤协作组都没有这方面的推荐。也许这是张老师个人的心得。但对于高危组,我还是不推荐,也许对于低危组可能会有效。但是我确实没有看到有这方面的临床试验,可以支持小剂量的节拍化疗。因为神经母高危组的危险度太高,小剂量真太很难杀灭。我们知道淋巴母细胞淋巴瘤、白血病它会有两年的维持治疗,用小剂量的MTX、6-MP。因为这类肿瘤对化疗特别敏感,一点激素一开始上来都可以消灭一半。骨髓里、或外周血、或淋巴结里有瘤细胞一旦萌发,用小剂量的化疗就可以消灭掉。而对于神经母,一旦复发,或者瘤细胞复活,即处于休眠期的细胞开始复活,就很难用这么小剂量的化疗药物把它消灭掉。它的每次复发,抵抗性随之增强,即耐药性特别强,这种小剂量的维持治疗很难达到效果。从这我又想到了横纹肌肉瘤,一种比较常见的肉瘤。有人也尝试做小剂量的维持化疗,放在治疗结束后进行,看是不是能够降低复发的概率。从目前完成的临床试验看,结果也没有得到大家的肯定。对神经母细胞瘤,我对它的这种小剂量化疗依然不抱有太好的前景,因为它也是属于高恶的。比如说好治的病人,你给不给小剂量维持治疗,经过前期的治疗它基本上都能好。所以你要想验证这个小剂量化疗有没有效果、值不值得推荐,那你就做随机对照。还有病人的分层,你不能全挑好治的病人,比如说低危的病人用这个治疗,那本身效果就好,可能就治好了。不能因为个案或几例病人,就推荐这种方法。但是,这也可能是一个老主任她的心得,大家如果想尝试想咨询的话,可以咨询她一下。


        问题22:日常的疫苗结疗后,多长时间能打?必须灭活吗?

        答:关于疫苗接种这个问题呢,下面好像还有人问。是这样的,如果是常规化疗的,结束了三个月后,你检测一下你的血常规。如果有能力的话也可以检测一下免疫指标,像IgE、IgG这些免疫指标。如果都恢复正常的话,你是可以接种的。疫苗不需要灭活的。我的经验是,三个月到半年,基本上免疫系统都可以恢复。所以,我的病人基本上常规化疗三个月之后都可以接种了,没有什么风险。对于移植的病人,做自体干细胞移植的病人,他的免疫系统恢复需要一定时间,最好要等半年到一年之后再接种。疫苗不需要灭活,还是按原来的,该是什么样的疫苗你就接种就行,活疫苗也是可以接种的,但前提是,你的血常规都是稳定的,白细胞都很好,这个时候你再做。



        问题23:他想问4个问题。(1)刚结疗半年的小朋友适合去幼儿园吗?可不可以接种疫苗?(2)五年生存期是不是指接受治疗完五年内没复发,基本上就没有复发的可能了?(3)节细胞神经母细胞瘤2期(结节型)低危,先手术后化疗,一共8个疗程,预后怎么样,怎样防止复发,治疗后需要长期使用药物维持吗?(4)两岁七个月的患儿走路不是特别稳,缺乏平衡性,有什么方法改善吗?需要做别的检查和治疗吗?

        答:去幼儿园,当然可以。我的意思就是,如果你恢复了,当然就可以去幼儿园,回归到正常的生活。在家里对他也没有什么益处。疫苗就是我刚才上个问题所说的。


        关于五年生存期的问题,是我们在临床上经常说的问题。就是说,如果一个恶性肿瘤五年没有复发,它复发的概率确实是降了很低。尤其是五年无事件生存——就是没有肿瘤这种,一直都是CR(完全缓解)的状态的,五年后再复发几率会更低。但也不是绝对的。我也见过两例,分别十年和十八年后复发。比如说九岁得病、十八九岁复发,也确实有。但是这种比例比较小,如果你真的超过五年,是无瘤生存的话,复发的概率就很低了。


        如果你分期是对的,低危的已经化疗八个疗程了,你后面就不需要做维持治疗了。但是你这个结节型,本来它是预后不良的一个病理亚型。但是我知道有的医院报的结节型和我们的理解是不是一样的。他们的结节型是指看到结节了,结节里面实际是一些相对分化成熟的神经母细胞。按照国际分类,这种不叫结节型。结节型里面的结节,其内部是一些原始的神经母细胞,这个是特殊的一种类型,是预后不好的。但是这个病人我确实不知道病理应该归到哪一类。如果分组是正确的,是低危组,八个疗程就OK的,不用维持治疗。怎么防止复发?这个问题所有的患儿家属都问这个问题,神经母这个病,确实是治疗结束后只能通过观察。你想维持治疗的话,中危高危的只能用这些13-顺式维甲酸来维持。但是也不能长期维持,最多维持半年。患儿家长不希望复发,我们也更不希望复发。所以要是真能解决了,有好的方法能够预防复发的话,那就太好了。但是目前为止还是很难。


        走路不稳,是这样的,你现在有一个共济失调的表现。可以做一个核磁,看一下脑内有没有病变。如果没有占位性病变的话,一个是就诊神经内科你查一下他哪块儿有问题;还有一个我需要提醒一下的,神经母细胞瘤本身就可能有副肿瘤综合征,它引起的免疫反应会攻击小脑,会影响共济失调,表现身体不平衡的这个状态。如果说,神经内科认为不是它的病,又没有什么占位性病变,你不妨试试用激素、大剂量的丙球(注:丙种球蛋白)。当然了,如果效果不好的话,你可以试用一下美罗华,就是治疗B细胞淋巴瘤的美罗华,它可以使身体的B细胞水平降下来。因为我也有一例病人,就是这种共济失调,表现舞蹈眼、舞蹈手,最后用美罗华解决掉、治好的。因为它压制了身体的免疫细胞、就是B细胞,它把免疫系统压下来,这个症状会有所改善。虽然是肿瘤引起来,你把肿瘤切了,他的症状不一定改善。因为身体的免疫系统的异常免疫反应还在,你得借助于丙球、大剂量激素,还有美罗华去治疗。所以你要再进一步看一下医生。除外前面的,你看一下有没有这种可能,如果有这种可能你得用这样的方法治疗才行。



        问题24:我女儿一岁八个月,神经母细胞瘤四期高危的,原发部位是腹部,骨髓转移,全身多发骨转移,还有头骨转移,像这种情况还有救吗?

        答:这是一个高危患儿。但是这个患儿最大的优点就是年龄小。我一看到只要是两岁以下的、尤其是一岁半以下的,就觉得信心比较大。因为这部分病人,虽然归到高危组,只要没有基因扩增,通过前期的治疗加上双移植,大部分效果还是很好的。在高危里面的人群里面,像小于一岁半的、又没有基因扩增的这样的病人,虽然转移得特别厉害的话,但是预后还是不错的。挽救的成功率还是比较高的。


        问题25:治疗结束后的营养问题,需要吃补品吗?还有中药问题。

        答:这不光是你们要问的,平时也有很多家属也要问我。营养问题,我确实没有什么建议。很多家属给吃蛋白粉、天天给吃海参、还有灵芝孢子粉,还有很多我也叫不上来的,还有酵素。实际我可以这么说吧,我一直就是这样的原则,你结疗之后就恢复到正常饮食,水果啊、蛋、鱼、肉这些都可以吃的,牛羊肉都可以,你只要饮食均衡,他自身的免疫系统自然就可以恢复强大了,对肿瘤细胞的免疫抑制、免疫攻击肯定会有好处的。实际上,并不是说你吃了这些补品就一定会有什么什么作用。我一直不是特别主张吃这种东西,还是回归到正常饮食去。好多人因为给孩子吃这些东西,孩子的胃口也不太好。实际上还是正常饮食、均衡饮食就OK了。至于说什么阿胶啊这些东西,不吃就不吃。


        中药的这个问题呢,我干了这么多年,我不反对吃中药。就是说结束治疗的时候,他的身体,整个免疫系统,包括他的消化系统,孩子总拉肚子,前期化疗确实有一个长期的损害。从中医讲,他可能是正气不足这些。但我比较主张的是,找一个正规医院的中医给你调,调一下胃口、调一下身体的免疫状态,就是调正气。一定要亲自看,让他给你把脉看一看!临床上我也能见到好多孩子,结束治疗的时候体质都特别弱,腹泻也是长久都不好的、一两月都整天腹泻,吃什么拉什么。但通过中药来调,确实是气色什么的都恢复的特别好。就是说用中药来调,把身体调到最佳的一个状态,这方面我还是比较主张的,这个肯定是对患儿有好处的。至于说拿中药来治疗这个瘤子,用各种毒性的药物,我还是不建议这样去做的。



        问题26:我们孩子是神经母细胞肿瘤,在做维持治疗,小孩化疗时间久了会对孩子的肝脏、肾脏和其他的有影响吗?不化疗,时间长了孩子又说腿疼,我们不知道怎么好,医生有什么好的方法呢?

        答:那你们在做维持治疗,是不是肿瘤复发的病人?要不怎么会腿疼呢,说明肿瘤是在进展吗?可能是这样,因为信息不太全我也很难判断。化疗对肝、肾、脏器有没有损害?当然有了,那肯定是有损害的。但是我们每次化疗之前都要监测肝肾功能。如果说化疗药物掌握在你推荐的范围之内,我们很少见过肝脏、肾脏不能耐受的。肝功能基本上是正常的,肾功能也是这样。心脏损害也会见到,比如说在神经母化疗当中会有一个阿霉素,这个药对心脏的毒性比较强。我们化疗期间,会加一些保护心脏的药物,或者是解毒的药物。但是对于一岁以下的孩子、尤其对婴幼儿这些孩子,确实损害比较大。比如说有的孩子打两个疗程就会出现心衰的表现,那我们就需要及时发现,给予一些比如说利尿、强心的药尽快地挽救,大部分孩子都是能纠正过来的。但是这种损害,从整个临床观察来看,会比较持久。尤其对心脏损害,到成年的时候。但是又没有办法,因为它是化疗里面的一个主药。我们只能是在化疗期间严密观察,一旦出现就及时去解救,给一些药物;或者在治疗化疗当中,就给一些保护心脏的药物,减轻对心脏的损害。


        化疗时间长了孩子又说腿疼,我不知道你这病人是不是复发的病人。复发的病人就是这样的,化疗一开始上来是有效的。我们一般是21天一个疗程,下一个疗程前,可能会出现肿瘤反弹,会出现腿疼。这也确实是没有办法的,对于复发的肿瘤确实是这样的。至于说有没有好的办法?如果说你前期治疗比较弱的话,你可以考虑一下换到高危组,还有移植的这些方法,做干细胞移植。神经母细胞瘤,确实是有一部分人即使做了这些治疗,后期也会复发了。像这种病人,预后特别差。那这种情况下,作为我们临床医生来说,患儿到了终末期,我们就不建议做积极的治疗,不像一开始那样中规中矩地治疗。我们的目标是让孩子多存活一段时间,延长生存期,提高生活质量,减低疼痛,我们就可以把他两次化疗时间拉长一点。有的病人我们就给予两个疗程,孩子一般状况改善了,疼痛症状消失了。我见到有的孩子可以拉长到半年,半年之后又有症状了,回来再化疗两个疗程,他又延长半年。这样做,我们延长了患儿生命,对于家属来说,就是陪伴的时间多一些。但对于有一些患儿,复发的肿瘤就特别凶猛,化疗只是当时管用,还没到下一个疗程开始的时候,他又开始出现症状了。像这种病人,我们就不太主张做积极的治疗。我们就对症治疗,比如说用各种各种止疼的药物,补一点液,止痛药物,有口服的、有针剂的、也有贴剂的,就是寻找一种如何能降低患儿疼痛的药物,作为支持治疗。



        问题27:三岁半的神母,四期高危算年龄大吗?

        答:年龄还是算大的,因为一般年龄超过一岁半的,就认为是跟一岁半以内的是有差别的。但是要比起十岁以上,或者说成年人——我也见过成年人得神经母,那三岁半的我觉得还可以。但是呢,比一岁半还是要差一些,一岁半是一个界线。


        问题28:想问一下神经母一期没有转移,手术后可以不化疗只是观察吗,复查多久一次?都需要做什么检查?

        答:神经母细胞瘤一期的,我前面已经说了,只需要做手术,然后就观察。如果你的病理类型不太好,基因有突变,像MYCN有扩增、DNA倍型又不是超二倍体的话,这样的患儿复查的时间要短,一般不要超过两个月。像血中NSE,你可以缩短时间验,影像学也是这样。过了一年之后,你可以推到三个月,一点点延长。因为这种病人,他的复发风险比较大。如果说你的基因都很好——MYCN没有扩增,病理类型也很好,那你这个复查时间就可以拉长到三个月,或者半年都是可以的。根据你的原发部位,检查你可以选择B超、CT,或核磁。血的NSE最好还是要验的,这个相对比较简单一点,而且对于大量转移、复发的,NSE表现还是比较灵敏的。



        问题29:孩子发病时三个半月,目前7个疗程、十个半月,原发位已经切除了,基因是好的,骨髓0.02(3疗后已经没有),定的四期中危。化疗不敏感,所以用的是高危方案。问题是椎管内有肿瘤,切除不干净,会不会影响预后?如果切不干净又如何?

        答:中危组的话,年龄又这么小,你不是骨髓里已经没有了吗?原位已经切除了,为什么要用高危呢?是因为椎管内还有肿瘤?那椎管内的肿瘤,要是能切除的话是最好的,最好还是选择手术。如果椎管内能够切除的话,没有必要换到高危组。实际上,中危组化疗方案也是够的。椎管内肿瘤如果手术实在是切不下来——一般椎管内的肿瘤大部分是可以切除的,如果实在是风险太大,你可以补加放疗。我们临床所见到的一般是这样:比如说椎旁的,如果伴有椎管内转移的,把原发灶切除,同步切除椎管内病灶,如果椎管内有少量残留的话也是不要紧的。通过放疗,预后也还是不错的。你们孩子年龄又这么小,基因又没有扩增,所以我觉得这个患儿前景还是比较乐观的。



        问题30:临床治愈后复发概率的问题?

        答:我已经说过的,一二期低危、中危,复发比例真的很少,尤其是低危组的。高危组的,复发的比例确实还是很高的,在国内的话怎么也得到60%,即使达到完全缓解的话也有60%,好的时候也会有50%。我一直说,对于高危的神经母细胞瘤,还是坏的多、好的少。有时候就觉得,你尽了很大努力,该做的都做了,还是依然挽救不了。所以对于神经母细胞瘤,如果能够早期点、再早期点,包括四期的你能再早一点发现,就是说没转移得特别厉害的时候,那希望还是蛮大的。但是,你要是转移得特别广泛,我就见到的有的孩子骨骼没有一块是好的,骨骼全都是阳性。到了这种程度,治疗起来还是特别困难的。


        问题31:原发部位是腹膜后的,没有骨转移但拍的CT,纵膈有结节,经历六次化疗后,结节无变化,是否可以说明不是转移灶?

        答:孩子小,纵膈内有个结节,若拍的CT当初没有很强的强化,比如说现在也没有很强的强化的话,我觉得转移的可能性不是很大。因为如果是转移的话,经过化疗之后,通过动态观察它应该是变小的。如果它没有变化的话,它可能就是一个良性的淋巴结增生。因为小孩嘛,越小的儿童,包括颈部、纵膈、腋窝、腹股沟、颌下的淋巴结都可以增大的,这是他们的常见现象。不像成人,很少会见到淋巴结大的。因为他们是这样一个群体,他来到这个世界上之后,各种病毒细菌都没有接触过,随着跟各种病毒细菌见面的时候,淋巴结都要增殖反应,然后变大。所以正常的儿童可以看到,很多都有淋巴结肿大,这是机体的一个正性的防御反应。对于恶性肿瘤来说,当然我们肯定是要谨慎,如果说你的六次化疗之后,你的结节没有什么变化,那转移的可能性不是很大。但是你可以接着继续观察。如果将来有进展的话,比如体积变成超过两倍或者更大的时候,那这时候你就要高度怀疑它是转移。这个部位可以通过放疗解决。现在没有指征说明需要放疗。



        问题32:就是骨髓转移非常少,150万里有4个GD2阳性细胞,发病年龄一岁十个月,已经进行一次移植,正在犹豫第二次移植的话会不会身体受不了。另外两次移植期间身体恢复的情况怎样进行专业的判断?担心过度治疗身体被化疗药打垮。 

        答:年龄一岁十个月,我不知道这里面的细胞数目是刚开始的吗?如果说转移这么少的话,而且年龄又这么小,你可以按照治疗原则做两次的。患儿年龄又小、转移量又很少,如果移植之前骨髓已经转阴,身体里又没有什么残留的病灶,如果孩子对化疗的耐受不是很好的话,当然可以做一次移植。但我推荐这一次移植的方案是要选马法兰+白消安,而不要用卡铂+VP-16+环磷酰胺那个方案。马法兰+白消安这个方案目前来看效果还是不错的。至于说第二次移植做不做?那需看第一次之后,孩子的耐受力怎么样。如果反应特别厉害,恢复也特别慢、特别差,你可以不做第二次移植。因为安全还是第一的。像这样的病人,做一次移植的也有。我有个病人,也是骨髓里有转移,肾上腺的病灶很小,他只是做了一次移植,用了是白消安+马法兰。但白消安的肺毒性出现了,就是肺的间质变,所以第二次移植没有做。现在观察三年,依然还是不错的,肺部的病变,就是白消安引起的肺部间质变,现在在逐渐恢复,活动也没有问题。就是因为白消安带来的一个比较严重的副反应,像他就做了一个疗程,是被迫的,但效果目前看还是可以的,所以说如果你的患儿第一次移植后,恢复特别慢,耐受力又特别差,你可以选择不做第二次。

        好了,今天就到这儿吧,谢谢大家!主持人辛苦了!


        向日葵编缉:宇静

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