汤燕静教授：CAR-T能用来预防复发吗？用了贝林妥还能做CAR-T吗？

上期《专家来了》有幸邀请到上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液/肿瘤科汤燕静教授带来“CAR-T答疑”的专题科普直播。

今天分享问答精选和内容索引，一起来回顾吧~ 

01

Q：急淋B，CAR-T后的阴性复发，有没有什么好的手段和措施可以提前干预？一般什么节点以后可以基本不考虑这个因素？ 

A：目前提到的CAR-T主要是指CD19靶点的CAR-T，CD19靶点丢失引起的阴性复发并不常见情况，大部分病人还是阳性复发（CD19靶点没有丢失），后续治疗的手段还比较多。 

阴性复发的病人相对来讲后续治疗手段较少，以CD22、CD72为靶点的CAR-T，还有仍在研发中其它靶点的CAR-T等，可以作为备选方案。 

以下两个指标可能提示CD19靶点容易丢失：进行第一轮CAR-T之前的CD19表达不全；伴有TP53、MSH6、MSH2等基因突变。 

目前没有好的手段能预知CD19靶点丢失，因为CD19是在肿瘤细胞上表达的，只有肿瘤细胞增加、确认复发了，才能判断CD19靶点是否丢失，因此也暂时没有好的手段能够提前干预，调节表观遗传的药物比如地西他滨和西达苯胺等药物可以尝试，对于CD19表达不全或者伴有上述基因突变的病人，最好的提前干预方法可能就是CAR-T之后桥接移植，而不是等确认复发之后再去做移植。

02

Q：用贝林妥还可以CAR-T吗？最好选择什么时间段检测？检测是用骨髓还是用血液检测？

A：首先要做CD19和其它靶点的筛查，常规都是采集骨髓样本，如果是单纯髓外复发，肿块活检或切除后病理明确诊断的同时，标本用流式细胞术检测靶点。 

不管是做过贝林妥治疗还是做过CAR-T治疗，再次进行CAR-T治疗应该都是因为MRD转阳或者全面复发，所以首先要做靶点筛查，看看CD19和其它靶点表达情况。 

CD19靶点没有丢失的病人，在贝林妥治疗之后做CAR-T再获得深度缓解的机会还是有的；但CD19靶点丢失的病人治疗相对困难，这两年我们中心做了很多尝试，如以CD22、CD72为靶点的CAR-T，还有在研发中的以CD9、CD24为靶点的CAR-T，即便要桥接移植，也要尽量在移植前达到深度的缓解，降低移植后的复发率。

03

Q：目前上海儿童医学中心所使用的靶点主要是双靶点还是单靶点？ 

A：在李本尚主任的带领下，我们中心正尝试各种靶点的CAR-T，理论上只要肿瘤细胞表面有足够靶点，就有无限的可能。 

根据靶点设计CAR-T的前提是保证安全性，我们会做体外试验，也会参考国际上的一些文献来明确它的安全性。我们中心做CAR-T前常规都会做很多的靶点筛查，第一次做CAR-T的病人，大部分的CD19、CD22、CD72都全表达。所以对于急淋B的病人，只要筛查到这些靶点表达，就可以制备相应的CAR-T细胞。有些病人停了几个月的药，甚至是结疗以后复发的病人，自体T淋巴细胞数量多活力好，同时检测多个靶点，那么可做的选择更多。

04

Q：孩子处于缓解的状态下，能否靠CAR-T来巩固效果、预防复发？ 

A：目前不建议。 

在两年之前我们中心急淋B病人入组CAR-T治疗的标准之一是肿瘤负荷要在5%以上，因为两三年之前没有很好的手段，很多病人不桥接移植，就需要CAR-T细胞在体内持续一段时间，不能过早耗竭。于是肿瘤负荷就是一个很重要的条件：肿瘤负荷太低，CAR-T细胞回输到体内之后反应甚至没反应，早期B细胞重建风险高。 

以前我们中心会建议一些病人等肿瘤负荷上来再做CAR-T，在回输前各种化疗方案和小分子靶向药物让肿瘤负荷降下来再回输CAR-T细胞；有些病人停药后MRD小于0.01%，咨询能不能做CAR-T预防复发，以前我们中心也不建议。 

05

Q：髓系白血病的CAR-T治疗情况如何？

A：目前我们中心接诊髓系白血病CAR-T的病例数量远低于淋巴系。一是急性髓系白血病有相当一部分患者即使带瘤移植也能获得长期生存；不像急淋白血病那样要求MRD和融合基因转阴，以降低移植后的复发率。二是髓系本身存在一些问题： 

第一，髓系白血病相对于淋系来讲，肿瘤的异质性更强，意味着需要更多的靶点。常用靶点如CD33、CD123、CD133（CLL-1相对好一点）大多数会打到造血干祖细胞，或CD33会打到粒细胞。所以髓系白血病CAR-T之后必须桥接移植。

部分患者可交叉使用其它靶点，例如成人中有些特殊类型的会表达CD7，或像AML1-ETO（8;21融合基因）这类型患者的CD19的表达阳性率也挺高。那对我们来说CD19比髓系的很多靶点都要好。所以靶点是CAR-T的灵魂和基础，必须充分筛查靶点。最好采用双靶点或以上的制备方案，比如CD33/CD123、CD33/CLL-1，以应对肿瘤异质性强的特点。 

其次，不管是单靶点也好、多靶点也好，似乎髓系的缓解率和治疗效果远不及急淋佳。这可能跟肿瘤微环境、免疫抑制因子以及细胞因子风暴等因素有关，所以需要考虑对临床方案进行进一步优化、调整。 

但是对于高肿瘤负荷不适合进行强移的髓系患者，可以通过做好靶点筛查后，尝试进行CAR-T治疗降负荷，后续再桥接移植。 

06

Q：急淋B白血病做了CAR-T已经三年多了，B细胞还没出来，有办法解决吗？

A：治疗三年了B细胞也重建，可能后续再重建的可能性比较小。一般急淋B白血病 CAR-T治疗后三年内不复发，之后再复发风险低，偶尔有四年左右复发的个例，但属极少数。那在相对安全的情况下，很多家长往往是舍不得主动打掉CAR-T细胞的。至于能用什么方法打掉，目前还没有确切的结论，因此需要谨慎评估。

07

Q：伯基特复发率高吗？如果复发只有CAR-T一条路可走吗？

A：伯基特淋巴瘤的复发时间较早，大部分孩子是没停药，甚至是在化疗期间就出现进展。但是在初发患者中发生这种情况的比例较低。大部分伯基特预后相对较好，无事件生存率大概达到80%以上。 

治疗过程中，不管是采用CCCG方案、北京方案等，前四个疗程的疗效评估很关键。 

如果这时发现有明确的肿瘤残留，比如说看到肿块、且活检证实有活性残留，那后续再靠化疗能够达到无病生存的可能性比较小。这种情况下，个人觉得接CAR-T治疗是一个比较理想的选择。

08

Q：急淋T白血病是不是CAR-T之后就必须得做移植？是必须使用供者的CAR-T还是用自己的？

A：是的，T系白血病比较复杂。因为目前B系白血病的药物选择相对多，即使不用CAR-T，其它药物如贝林妥、贝博萨等部分病人也会获益。而T系白血病可供选择的药不多，而且大部分病人是早期复发，即在治疗的36个月内复发，通常会出现化疗耐药。

肿瘤细胞的靶点表达是关键，在靶点选择方面，T系白血病的CAR-T可选靶点较多。那么大部分T系患者的CD7表达强，是常用靶点，某些机构的CD5靶点相对成熟，我们中心还有CD99、CD1a、CCR9这些靶点的CAR-T细胞可制备，需要根据肿瘤细胞的表达情况具体检测。理论上，双靶点（比如CD7联合CD99或者CD1a）肯定比单靶点要好，相对来讲缓解率和长期生存方面都比单靶点要好。

目前大部分中心是选择做供体。因为CAR-T细胞是T细胞，肿瘤细胞也是T细胞。很多血液科医生都担心，如果从患者自身采T细胞可能会肿瘤细胞污染，若制备过程中未能彻底清除，再回输进去会有导致CD7阴性复发的风险。

但半相合亲缘供体也会有很大风险，不管是来自爸爸妈妈或兄弟姐妹。第一轮CRS之后，很多病人会出现GVHD（移植物抗宿主病）：一旦供体CAR-T细胞植入，可能会出现急性肝排、皮排、肠排，不得不用免疫抑制剂如大剂量激素、他克莫司、芦可替尼等药物抑制炎症反应和CAR-T细胞活化增殖，甚至还会出现CAR-T后噬血细胞综合征等并发症，并合并病毒真菌等感染。 

今年起，我们开始尝试自体CAR-T，尤其是外周血未检测到肿瘤细胞的T淋母或T急淋，缓解率高，而且几乎没有肿瘤细胞污染的情况（每一份细胞在放行之前一定要做肿瘤检测）。所以，大部分患者只要外周血或骨髓肿瘤负荷不高、自体细胞能够成功采集，我们中心是优先推荐使用自体来源CAR-T细胞。

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