李本尚教授：CAR-T后B细胞多久重建比较好？哪些基因影响预后？

上期《专家来了》，我们携手重庆奇恩少儿关爱服务中心，有幸邀请到上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤中心副主任李本尚教授带来“CAR-T答疑”的科普直播。

今天分享问答精选及内容索引，一起来回顾吧~

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Q：CAR-T对急淋B高危白血病，维持期脑白复发的治疗效果怎么样？

A：对于维持期复发脑白，目前CAR-T效果还是非常不错的，从基于双靶点的数据来看，单纯CAR-T有70%-80%的治愈率，多次鞘注的效果会更好。除了CAR-T之外，其它如鞘注、放疗的治疗效果不持久。所以一旦出现脑白复发，可以考虑CAR-T治疗。

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Q：孩子今年14岁，2024年3月确诊急淋B白血病（亚二倍体，TP53突变），今年7月份将结束化疗治疗，因为基因预后不好，已提前抽取自体血液保存，请问需要再进行一个CAR-T巩固治疗吗？

A：CAR-T做巩固治疗有两方面的问题。

第一个方面，CAR-T发挥作用的前提是，体内有一定的肿瘤细胞。如果目前处于完全缓解期，体内的肿瘤细胞很少，直接做CAR-T收益不大。

CAR-T细胞需要在体内和肿瘤细胞相遇，被肿瘤细胞刺激、激活后大量增殖，才能产生更好的效果。如果处于缓解期，体内肿瘤细胞很少，CAR-T细胞进入后可能碰不到肿瘤细胞。只有在体内肿瘤细胞有一定量的情况下，CAR-T细胞和肿瘤细胞才容易相遇。相遇以后，CAR-T细胞会被激活，开始分裂增殖，使得人体内每一个地方，包括每一个毛细血管里都有很多CAR-T细胞，这样白血病细胞才能无所遁形，达到治愈的效果。    

第二个方面，如果目前要做巩固，也是可以做的，这需要使用一种新的方法，该方法我们正在注册临床试验。总之，技术一直在进步，方法一直在改进，希望新的办法能够给大家带来切实的帮助。

03

Q：8岁，急淋B中危小维持4后复发（2025年3月6日复发），现在基因发现PAX5亚型，IKZF1缺失，这种情况是不是CAR-T后一定要移植呢？如果不移植，后续怎么办？

A：首先，基因和预后有很大的关系，这个毫无疑问。但是基因和预后的关系和我们传统的认知不太一样。在传统认识中，在化疗的某个阶段，通过某些基因来判断预后好坏。但是治疗方式改变以后，很多结论可能都要改写。因为化疗发挥作用的方式和CAR-T是不一样的。化疗是一些分子药物进入细胞里边，引起代谢方面的问题，造成细胞凋亡。而CAR-T更像物理攻击，是通过CAR-T细胞和靶点结合后，释放一些穿孔素、颗粒酶、细胞因子等，去杀伤肿瘤细胞。

（1）存在TP53、ETV6等遗传性肿瘤易感综合征基因胚系突变的患者，建议CAR-T后桥接造血干细胞移植。
（2）MEF2D-BCL9融合基因阳性、TP53体细胞突变患者在CAR-T后容易复发，建议CAR-T后桥接造血干细胞移植。
（3）对于PAX5，在化疗中并不是非常差的基因，但是在CAR-T治疗中，如果存在PAX5，通常预后会比较差，建议进行桥接移植。但并不是所有的PAX5有问题都和预后有关系，需要去做更精细的检测，其中有些突变不会引起PAX5蛋白功能的改变，那就和CAR-T治疗没有关系。
（4）如果有BCR-ABL1、TCF3-PBX1融合基因的话，CAR-T后B细胞重建的时间也比较早，对于BCR-ABL1、TCF3-PBX1融合基因阳性的B-ALL而言，如果CAR-T后B细胞过早重建（比如CAR-T后一个月），建议进行桥接移植。
（5）MLL重排或ZNF384重排，对于预后的判断而言，CAR-T和化疗是同向的，即均是负面的。但近期分析了一些在CAR-T后并没有桥接造血干细胞移植的MLL阳性患者的生存情况发现，总体上还可以，这部分病人是否必须桥接造血干细胞移植，还需要更长时间的观察，目前感觉对移植的依赖性并不一定很强。
（6）TEL-AML1（现在叫ETV6-RUNX1）融合基因阳性患者，化疗治愈的概率很高。对于化疗后复发的患者而言，CAR-T效果也不错，这类病人不建议桥接移植。
（7）IKZF1、NRAS、KRAS等基因突变可能与化疗的不良预后有关，但不影响CAR-T的疗效，且CAR-T后绝大多数不需要桥接造血干细胞移植。
（8）TCF3-HLF阳性患者，化疗效果非常差，CAR-T治疗效果很好，且绝大多数不需要桥接造血干细胞移植。

总之，基因和预后的关系还是非常复杂的，需要具体分析突变的类型。

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04

Q：神经母细胞瘤，想做CAR-T必须要有肿瘤细胞才能培养靶点吗？

A：其实每一类疾病做CAR-T都不一样，都有一些和疾病本身相呼应的特点。
神母做CAR-T，在CAR-T前我们希望肿瘤负荷越低越好。即使化疗以后体内找不到肿瘤细胞，其实肿瘤细胞还是存在的，这时候CAR-T就是一个很好的介入时机，一旦肿瘤负荷增高，再做CAR-T可能就效果不好了。所以对于神母来说，我觉得早介入比晚介入要好，负荷越低越好。甚至可以先上两轮化疗，或者手术切掉肿瘤以后，再上CAR-T。如果后续效果不佳，还可以接着化疗，包括自体移植，如果没问题，做好随访就行了。    

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05

Q：孩子5岁，有NRAS基因突变，还有IKZF1-8的杂合缺失，听说复发率很高，是否需要CAR-T桥接移植呢？还是常规化疗就好？

A：如果有NRAS，IKZF1融合基因，化疗的预后可能稍微差一点，但也没有太差。

如果化疗能解决问题，不需要做CAR-T。目前的研究而言，基因和预后的关系，其实都是一些预测，所谓预测，从总体上看是对的，但对于每个独立的个体，就不见得百分百准确。我们遇到过有的病人有非常差的融合基因，但是结疗五年、十年甚至二十年，还是处于非常好的状态。也有的病人有预后非常好的基因，但是两年后就复发了。所以预测仅供参考，即使基因不好也不用担心。如果有问题再做CAR-T，没有问题的话继续化疗就行。

06

Q：实体瘤CAR-T进展如何？前景如何？

A：在实体瘤方面，就目前而言，CAR-T能不能做和做得好不好是两个不同的层次。能做，是一个质的改变。如果做得更好，治愈率能够不断提高，这是一个量的改变。

首先，从可行性上来看，肯定是可以做的，就是需要寻找一些好的靶点，在现在的基础上还要再拓展。不同的疾病要进行一些特定的筛选：新的靶点、合适的治疗窗口等，不能等到已经广泛转移了才做。    

其次，能不能做好，还需要时间来不断探索。如果靶点和治疗窗口的选择能做得越来越好，CAR-T可能会成为实体瘤治疗的一个比较好的办法。

其实在我们体内，每时每刻都在产生肿瘤细胞。但是得肿瘤的人是少数，就是因为人体的免疫功能很强大，控制着体内肿瘤细胞的扩增，这其中主要是T细胞在发挥作用。

目前有几个方面的问题要解决。首先是技术层面的问题，比如CAR-T细胞怎么进去、进去后怎么生存的问题。我经常会举一个例子：两个原始部落打仗，如果是在一个水草丰美的地方，哪怕一直打下去，都可以得到很好的供给，下一代还能再接着打。但对于CAR-T治疗实体瘤来讲，它是在沙漠里打仗，因为实体瘤的空间结构决定了实体肿瘤内部细胞的血供比较差，CAR-T细胞在这样的环境里不容易生存下来，发挥能力也比较差。除了空间结构外，实体瘤里边还有一些免疫抑制细胞，CAR-T细胞在其中可能会被抑制。怎么能让它在这样恶劣的环境生存下来，进一步扩增去杀肿瘤，这是我们需要探索的。如果在这方面有突破，对于CAR-T治疗实体瘤会有很大的促进。

另外，CAR-T细胞在实体瘤中会发生耗竭，也就是说在杀肿瘤细胞的时候，自己也在不断损伤和死亡，如何防止耗竭也是一个研究方向。

总体而言，这个方向是对的，目前已经实现了从0到1了，正在努力的是从1到10，从10到100的过程。已经往前走了一大步，我觉得未来可期。    

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07

Q：B细胞什么时候重建会比较好？如果B细胞一直都没有重建，是不是就代表不会复发？如果B细胞一直没有重建的话，是不是一直需要输入丙球？

A：B细胞重建这个问题，在我们2023年发表的研究中（J Clin Oncol. 2023 Mar 20;41(9):1670-1683.），比较理想的时间是：骨髓里三个月，外周血六个月。但近两年随着CAR-T结构的改变，这个时间点可能可以往前提，也就是说一个月重建还是非常高危的信号，但是两个月重建的话，复发概率就很低了。在靶点少的情况下，重建的时间越晚越好。但是在靶点多的时候，在比较短的时间内就可以把肿瘤细胞通过多个不同角度去杀死。所以即使时间早一些也不是一定更有问题，两个月重建的复发率很低，不用担心。

B细胞一直没有重建，并不意味着一定不会复发。凡事总有例外，有少部分病人，虽然B细胞没有重建，但是因为肿瘤细胞CD19抗原丢失了，所以后续也复发了。尽量增加靶点数目，增加CAR-T细胞的杀伤能力，我觉得是把它做好的一个很重要的方面。

如果B细胞一直没有重建，是不是就需要定期的去输丙球？第一，有一些病人，即使B细胞没有重建，对丙球的依赖性也不是太强，即使IgG检测只有4克，也没有感染发生。因为我们体内的丙种球蛋白是浆细胞产生的，有些长寿命的浆细胞CD19是阴性的，所以CAR-T并没有伤害到这些细胞，它们还可以持续产生免疫球蛋白，有一定的防御功能。

但是有些病人在移植过程中，把长寿命的浆细胞也打掉了，所以就没有产生免疫球蛋白的能力了，对免疫球蛋白的依赖性就非常强。    

08

Q：CAR-T后都应该注意些什么？

A：目前我们中心是把CAR-T作为一个治愈性的方法，而不是治疗性的方法。治疗性的方法就是让疾病得到缓解，但如果不经过其它治疗，很快就会复发。而治愈性的方法就是通过CAR-T治疗，病就治好了，后续不需要再接受任何治疗。

如果是在上海儿童医学中心做CAR-T，我们不会建议在B细胞长出来之前，用任何其它药物，包括激素、化疗药物等等，可能是弊大于利的。因为此时体内可能还有CAR-T细胞在工作，用这些药物以后，反而会把CAR-T细胞给杀死。目前也有一些医院是把CAR-T作为治疗性的办法，也就是说用了CAR-T缓解以后，再去做移植或者化疗。如果是这种情况，听主治医师的医嘱就好。

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Q：孩子是MLL重排AF4，有TP53突变，这个基因必须移植吗？CAR-T能治愈吗？

A：MLL AF4本身就是一个需要移植的类型，因为它有随机的转化可能。TP53要看具体的突变位点，有些可能有意义，有些没有意义，需要具体分析。

对于是否要移植，我觉得可以定期随访，监测骨髓里面的MLL基因和B细胞重建水平等。如果B细胞很长时间没有重建，MLL也是阴性，那保持随访就好了。即使后续复发了，再做第二次CAR-T，缓解以后再移植，也是一个方法，通常二次CAR-T有很高的缓解率，只是MLL这个基因如果发生髓系转化了就会比较麻烦，所以移植会更稳妥一些，目前该项基因也是移植指征之一。

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