为什么说化疗是治疗儿童白血病的主要手段?

文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵儿童 责任编辑:admin&gongty 时间:2018-10-11

主题:


儿童急性白血病化疗详解



主讲专家:


袁晓军 上海新华医院儿童血液/肿瘤科主任

主任医师,医学博士,硕士研究生导师。上海交通大学医学院附属新华医院小儿童血液/肿瘤科主任,担任国际儿童肿瘤协会(SIOP)会员、中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员、中国抗癌协会小儿肿瘤专业青年委员会副主任委员、中华医学会儿科分会血液学组委员、上海医学会儿科学分会小儿血液学组副组长、《临床儿科杂志》和《中国小儿血液肿瘤杂志》编委等学术任职。

主要从事多种儿童实体肿瘤(肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、生殖细胞肿瘤、骨肉瘤、脑肿瘤等)、淋巴瘤、白血病、朗格罕组织细胞增生症的化疗及各类贫血和血小板减少性紫癜的临床、教学和研究工作。先后参与、承担国家自然基金、上海市科委、上海市教委及市卫生局等多项科研项目,以第一作者或通讯作者发表论文30余篇。

组织本次讲座的向日葵志愿者:
刘璞、冯顺钰、许曼妮、李妲、梁福雄、Mina、祁冰、Kelly、张美超、王博、赵翔、李佳

讲座提纲:

一、儿童急性白血病的概况(包括发病率、死亡率、发病原因等)。
二、为什么说化疗是治疗儿童白血病的主要手段?
三、国内儿童白血病主要化疗方案。
四、常用的化疗药物的种类及使用注意事项。
五、儿童白血病治疗费用以及预后。

讲座关键词:

儿童、急性白血病、化疗、注意事项、预后

家长朋友们大家好,我是上海交通大学医学院附属新华医院小儿血液肿瘤科的袁晓军医生,很高兴今天能有机会和大家分享一下儿童急性白血病化疗的一些知识。

儿童急性白血病的概况

儿童急性白血病到底是一个什么样的疾病?它的发病情况怎么样?它的治疗情况怎么样?根据2014年中国肿瘤防治研究办公室以及中国肿瘤登记中心首次发布的中国儿童肿瘤发病率和死亡率的相关数据显示,2013年一共收集了全国145个肿瘤登记处的2000多万14岁以下儿童 的数据显示,儿童白血病目前是居于我国儿童恶性肿瘤发病率和死亡率的首位。这个数据其实和国外的发病率数据是相似的。按照儿童肿瘤的发病率进行排序,我们可以看到,儿童白血病是处于首位的,它基本上占了儿童常见恶性肿瘤的40%左右。也就是说,基本上每十个 儿童恶性肿瘤里边,就有四个是儿童急性白血病。接下来发病率比较高的恶性肿瘤依次为:儿童脑肿瘤、淋巴瘤和神经母细胞瘤。

其实,在过去的几年间,儿童肿瘤的发病率和死亡率是呈现了一个非常有特色的特点,也就是“一升一降”。所谓的“升”,我们从2000年到2010年十年的中国儿童肿瘤的发病率可以看到,儿童恶性肿瘤的发病率以每年2.8%的速度递增,但是,它的死亡率以每年1.1%的速度缓慢下降。可是在我们却可以看到,城市儿童肿瘤的发病率增加的速度是高于农村的,城市儿童肿瘤的发病率增加速度是2.5%,而农村为1.6%。在死亡率下降方面,也是城市儿童的死亡率下降速度(0.1%)明显低于农村(4.4%)。

很多家长可能会比较担心,你说儿童肿瘤的发病率是缓慢上升,为什么我们从一些媒体上却看到近些年儿童白血病的发病率是急剧上升呢?其实从目前肿瘤的发病率来看,那些和环境有关的肿瘤,比如说我们城市里面比较常见的肺癌、肝癌,这些肿瘤的发病率确实是有所增加的。但是,白血病的发病率近十年内却不像大家所感受到的是急剧上升,它只有一个缓慢上升的趋势。我们之所以感觉到身边白血病儿童是急剧增加的,其实这主要和一些社会因素有关。比如说以前在一个经济比较落后的地区,很多孩子生了白血病,因为家庭经济比较困难,家长就没有带孩子去就诊,其中一些孩子不明原因的死亡了,其实他们可能就是白血病儿童。现在因为有了各种医疗保险的政策,加之经济水平的提高,这部分孩子现在却都可以诊断得清清楚楚,并开始治疗了。这也可能是白血病发病率提高的一个原因所在。

我们接着来讲儿童白血病到底是怎么引起的?有的家长在问,白血病的发生是不是和基因有关系呢?其实,白血病的发生是多种因素导致的,它和环境污染确实有一定关系。但是,白血病的发病情况是非常复杂的。如果我们讨论到每一个孩子的发病病因,就很难指出他到底是因为环境因素,还是内部原因。因为截止到目前为止,只有非常少数的孩子可以明确发现发病原因。在临床上我们经常可以看到,早些年一些生活在经济比较发达的江浙地区的小朋友,他们的生活居住环境经常能接触到一些理化的因素,比如说会接触到生产打火机、生产皮鞋的原料,或者居住在电镀厂周围等,这些孩子发生白血病的机率可能会高一点,这就是我们临床感到的,白血病的发生有时会呈现一定的地域性。根据目前的流行病学的调查,在沿海地区或经济发达地区,以及人际交往生活方式比较复杂的地区,白血病的发病率确实要高一些,而在一些相对比较隔绝的山村和偏远地域,白血病的发病率相对来说是要低一些。

我们有时也会看到一些媒体报道,说发现了一些白血病的某某易感基因。那么这些易感基因和临床到底有多大的关系呢?就是我刚才所说的目前所有的恶性肿瘤,它的发生都是内因和外因等多种因素综合作用才能导致的。也有家长朋友提问,二次打击学说是什么意思?理论上来讲,我们每一个个体都有发生肿瘤的风险,可是为什么大部分人没有生肿瘤?这是因为我们体内都存在着“癌基因”和“抑癌基因“,这两种基因保持平衡是保持我们身体健康的重要因素,一旦这种平衡被某种因素打乱或破坏了,那么我们就有可能发生癌症。当然,也有被诊断为先天性白血病的,而这种先天性白血病的案例是非常非常少的,也就是说,我们在临床工作中,几年甚至十几年才会碰到一例先天性白血病,而绝大多数白血病都是后天因素促发的。

因此,我们要提醒大家一下,如何预防白血病,或者说如何早期发现孩子可能出现白血病的一些症状呢?首先要减少家庭的一些污染,比如说装修的时候要选择一些绿色的环保家装材料,而且我们建议装修后最好保持半年以上充分通风后才能入住,而且室内要经常开窗通气,要保持空气流通。在日常生活中,要远离辐射,比如说现在有些孩子长年沉迷于手机、ipad、电脑、电视,这些可以发射微波的电器要尽量少让孩子来接触。另外,少吃垃圾食品,这些小食品经常会添加一些不合格的防腐剂、添加剂,长期吃这些食品势必会对孩子的生活和健康造成影响。另外,如果孩子出现一些莫名其妙的发热,而且通常为一些38度左右的中低热,如果开始诊断为呼吸道症状,医生给予一些抗感染的治疗后,这个热度始终退不干净,或者小朋友慢慢出现没有力气、面色苍白,或者身上出现一些小的出血点、淤斑,甚至莫名其妙地流鼻血的时候,建议家长要带孩子及时到医院进行诊治。

为什么说化疗是治疗儿童白血病的主要手段?

接下来和大家谈一下我们目前治疗儿童白血病有哪些手段,为什么说化疗是治疗儿童白血病的主要手段?

我想,由于各种媒体的宣传,大家已经明确知道了白血病对于儿童健康的威胁。以前,我们把白血病又叫做血癌,它是一类在造血干细胞发生的恶性克隆性增殖,也就是说它在造血细胞的种子阶段就发生恶化了,而且这种恶化是持续的,如果不进行外界的一些干预和杀伤,理论上,它可以无限地增殖下去。

以前,人们对儿童白血病的认识还存在一些误区:家长都认为得了白血病就是不治之症,而且小孩子得了这种白血病,即使给他治疗也活不过三年五年,到最后是人财两空!也有的家长担心化疗的药物毒副作用太大,会出现掉头发、恶心、呕吐,孩子要受罪,与其让他受罪将来还是离开,那不如就不治疗!或者相信一些所谓的偏方、中草药来给孩子去治疗,其实这样往往延误了孩子的最佳治疗时机!还有的时候,孩子忽然生了白血病,家长病急乱投医,没有经过仔细的甄别,没有到专门的儿童医院或儿童血液病肿瘤中心就诊,而是到附近一些没有化疗或者是到成人化疗科去接受治疗,其实这样做都会错失孩子的最佳治疗机会,我在后面会说到。其实儿童白血病和成人白血病的治疗方案及治疗效果是完全不一样的!因此建议大家:一旦怀疑孩子或者孩子被确诊为白血病,一定要到专门的儿童专科医院的专科去接受一个正规和规范的治疗。这样我们的孩子就有可能获得长期生存和治愈的希望。

为什么说化疗是治疗儿童白血病最重要的手段呢?因为在儿童白血病中,75%-80%都是儿童急性淋巴细胞白血病,这种白血病对化疗甚至 放疗都非常敏感。它的化疗效果是远远好于成人。因此,截止到目前,虽然出现了一些新的治疗手段,比如很多家长都了解的靶向治疗,等等,但是传统的化疗仍然是治愈儿童白血病最主要的手段。

那么,对于大多数儿童白血病来说,只有少数高危的急淋和部分的急非淋孩子对于常规化疗不敏感,才需要去做造血干细胞移植。因为,对于儿童来说,骨髓移植或者造血干细胞移植并不是首选的第一线治疗方案。在这里也提醒那些孩子刚刚被确诊为白血病的家长,切莫心急,首先要选择规范的化疗,这是改善孩子预后也是为了争取孩子长期存活的最重要的治疗手段。

国内儿童白血病主要化疗方案

下面来讲解一下很多家长朋友比较关心的问题,目前儿童白血病化疗有哪些方案呢?

我前面已经讲过,儿童白血病出现了发病率缓慢上升,死亡率下降的趋势。这种一升一降的格局是由于我们国家在白血病诊疗方面发生了很大的一个进步。由于中国幅员辽阔,所以治疗儿童白血病的方案并不是全国统一的。根据地域来分,目前全国有这几个方案:以北京儿童医院为代表的北方,实行了一个“北京儿童医院98方案”,这个方案对于儿童白血病特别是儿童急性淋巴细胞白血病预后改善做出了很大贡献,现在也已进行了更新。另外一个规模比较大的、也是全国入组比较多的一个化疗方案,是从2015年开始,由上海儿童医学中心牵头组织的全国有20家代表性的医院进行的一个多中心研究,他们使用相同的诊断标准和相同的治疗方案,这个方案叫CCCG-ALL-2015。此外 在我国的广东、深圳、福建,也就是我国的华南地区,也有一个儿童急性白血病的协作组,牵头单位是中山医科大学附属邵逸夫医院儿科。由于儿童急性白血病占到了儿童白血病的75%-80%以上,所以目前的这几个协作组主要是针对儿童急性淋巴细胞白血病。

那么儿童急非淋的化疗方案,也就是急性髓系白血病的化疗方案,目前也基本上是分为这三大块。北京儿童医院郑胡镛教授牵头的,目前有十几家医院加入。上海地区是由上海儿童医学中心牵头的。华南地区是由南方医院牵头的。当然,在我国的西南地区,比如说重庆、成都,他们分别加入了上述几个协作组。有的家长在问,我由于家庭所在地区不一样,加入了不同协作组牵头的方案,那到底哪个方案是最好的?其实这个问题很难回答。因为不同地区、不同医生会有不同的诊疗方案和常规。打一个比方,我们都要吃饭,可是我们吃饭的习惯,比如北京、广东、上海的生活习惯就完全不同,无论进食的方式、进食的顺序都是不一样的,但最后都能达到一个吃饱的结果。也就是说,这些不同医院牵头的协作组方案目前来说所取得的初步治疗效果还都是不错的,因此很难评价哪一个具体的方案比别的方案更好。希望家长朋友只要根据自己的条件,选择这些规范的儿童治疗中心所制定的协作组治疗方案,孩子都可以得到一个有效的治疗。

常用的化疗药物的种类及使用注意事项

下面,我来给各位家长朋友们讲解一下,在儿童白血病的化疗过程中,常用的化疗药物有哪些?每一种化疗药物在使用过程中有哪些注意事项?

因为急性淋巴细胞白血病的发病率是非常高的,我看了一下,家长朋友所提到的问题,基本上也都集中在急淋的治疗上。因为时间的限制,我在这边主要讲一些儿童急性淋巴细胞白血病化疗的常用药物。

首先,我们来说一下,在儿童急淋治疗过程中最重要的一个药物,也就是第一天化疗最先接触的药物:我们叫强的松,或者叫地塞米松。它们都属于糖皮质激素,也就是我们医生平时经常说的“激素”。别看小小的一粒药片,它对儿童急淋的治疗却起着至关重要的作用。因为皮质激素具有一种叫作“溶解淋巴细胞”的毒性作用,所以它对于急淋是非常敏感的。体外的试验已经证明,如果把儿童急性淋巴细胞白血病的细胞接触这些皮质激素,它可以在短期之内就杀伤这些白血病细胞。

由于急淋对于化疗药物非常敏感,可能细心的家长朋友会发现,我们在急淋治疗的初始阶段,并不是所有的药物会一下子用上去的,而基本上在治疗的前几天或者一周之内,我们单单只用了强的松或地塞米松进行治疗,其实您的孩子这时候已经开始化疗了。那么,为什么医生没有选择在治疗开始就把所有强烈化疗的药都用上呢?这正是因为儿童急淋的白血病细胞对化疗非常敏感,如果在短期之内一下子把所有的化疗药物都用上,那么白血病细胞有可能在短期之内就被大量杀死了。有些家长朋友可能就问:这些白血病细胞短期内被杀死,不是好事吗?其实不是,如果短期之内使用强烈化疗药物杀死大量的肿瘤细胞,这个时候会发生一种非常严重的致命的副作用——我们叫作肿瘤溶解综合征,也就是说白血病细胞短期内被杀伤以后,会释放出一些有毒有害的物质,那么我们人体内来不及把这些有毒有害的物质尽快排出体外,就可能导致心跳骤停、电解质紊乱、甚至小孩子因此丧失生命。所以,一开始我们就采用强的松进行缓慢的窗口治疗。

强的松也好,地塞米松也好,它们的主要副作用有以下几点:

第一点,有些家长可能会看到,有些小朋友吃了激素以后会非常胖,我们叫满月脸;长期服用后还可能会出现水牛肩(也就是肩膀很肥厚),或者是肚子很大,或者是胃口很好,或者是有的小孩会乱发脾气。其实这些都是强的松、地塞米松的副作用。一般而言,医生会跟您交待,要注意孩子的哪些症状:首先,服用激素期间,因为它对胃肠道有一定的刺激作用,因此我们都建议能够口服的孩子一般要在饭后服用强的松或地塞米松。在开始治疗时候,由于强的松或地塞米松的剂量比较大,我们专科医生会同时给孩子加用一些保护胃粘膜的药物。

第二点,强的松可以干扰骨骼的代谢,有些孩子服用强的松或地塞米松后会出现腿痛、不愿意行走、喜欢让人抱的情况。这个时候,医生会叮嘱您在服用强的松或地塞米松的同时要服用一些钙片或者加用一些维生素D,以帮助钙的吸收。

再有一点,强的松可以促进孩子的食欲。所以服用强的松的孩子,会表现为吃不饱,每天要吵闹吃不饱,也吃得非常胖,变成满月脸。在香港或者广东地区,我知道强的松被称为肥仔药——就是说孩子在服用强的松或地塞米松之后,胃口变得非常非常好。那怎么办呢?这个时候,为了尽可能减轻这种因进食过度导致的肥胖,可以适当分散孩子的注意力,或者是不要吃过甜的食物。建议多吃些粗纤维的食物,这样一方面转移了孩子的注意力,另一方面也不至于给他带来过多的不适。

强的松的另外一个副作用,就是可以导致水钠潴留,在临床上表现为血压升高。特别是对于大孩子,服用强的松或地塞米松后可能会感觉头晕,这个时候就要注意给孩子适当地量一下血压,或请医生监测血压。

还有一部分服用激素的孩子会出现一些精神神经症状的改变,对于年长的儿童表现得尤其明显。我在日常工作中常常对年轻医生说:白血病的孩子,他们要么超级聪明,要么超级漂亮,平常都是非常乖巧、招人喜爱的,服用强的松以后却往往发生了性格的改变,易怒、易发脾气、打人、骂人。这个大家要知道,服用强的松或地塞米松可以引起这种情况。这个时候,就要做好孩子的疏导以及解释工作,当强的松或地塞米松减量或停药以后,这种精神神经症状是会明显改善或者消失的。

还有一点,强的松的副作用是可以引起血糖增高。因此,我们建议服用强的松或地塞米松的孩子不要食用甜食或很甜的食物,以免引起血糖过高。在急淋的治疗过程中,有一种叫做“左旋门冬酰胺酶”的药物,如果强的松或地塞米松与门冬协同相用,会更加加重血糖增高,严重的时候会导致药物相关性的糖尿病,这时就要按照糖尿病的治疗原则进行干预。上面我们讲的是强的松或地塞米松可能出现的一些副作用以及一些应对的措施。

现在,我们再来说一下另外一种药物叫作长春新碱,它在白血病特别是急淋的治疗过程中,有些家长可能认为不是起着举足轻重的作用。其实不然,长春新碱在儿童急淋的治疗过程中也是一种不可取代的药物。一般而言,长春新碱对于血象的抑制、对于胃肠道的刺激(如恶心、呕吐)作用都是非常弱的。它的一个比较突出的副作用就是可以引起一种叫做周围神经炎或者周围神经病的副作用。什么表现呢?有些孩子用了长春新碱以后,会发觉四肢发麻,身上像蚂蚁爬过的感觉,我们叫蚁行感。或者有些孩子会出现大小便解不出来,有尿储留(很想小便就是尿不出来),甚至有些孩子发生顽固性的便秘,其实这些都是由于长春新碱损害了我们支配周围神经的器官而导致它的作用减弱。

那么怎样预防长春新碱的副作用呢?在日常临床使用过程中,我们对于长春新碱的单次使用剂量是有着严格规定的:一般来说,单次使用剂量不超过2毫克,孩子发生周围神经炎的症状是比较少见也是比较轻度的。所以对于大孩子特别是体重超过三四十公斤的甚至50公斤的 肥胖儿童,使用长春新碱的时候就要注意观察周围神经炎的作用。

目前由于国内药品市场的一个特殊情况,长春新碱已经在国内断货很久了。近些年,我们采用的是一个叫长春地辛的药物来取代或者部分取代长春新碱的作用。其实,长春地辛和长春新碱是属于一类药物。那么,长春地辛引起的周围神经炎这个副作用是明显减少的。也就是说,使用长春地辛的孩子很少会出现便秘、尿储留或者蚁行感,那么发生肌力减退甚至瘫痪的病例,基本上见不到。而长春新碱基对于比较敏感的孩子(大孩子)发生肌力减退甚至瘫痪的孩子,我们也都碰到的。不过,长春地辛比较容易引起骨髓抑制,有些家长会发现,特别是在维持治疗阶段,孩子的血象会抑制比较厉害,这也是跟长春地辛对骨髓抑制的作用强于长春新碱所导致的。所以当出现这种情况时,您就要到专科医生那里进行药物剂量的调整。

我们接着来讲第三种在儿童急淋治疗过程中比较常见的药物——叫作左旋门冬酰胺酶,或者另一种药物叫作培门冬。

儿童急淋预后的提高,是得益于门冬酰胺酶这种药物的应用,因为这种药对于白血病预后的改善起了非常非常重要的作用,所以儿童白血病比成人白血病治疗效果要好的多!也就是在儿童急淋治疗一开始,我们就加入了门冬酰胺酶这种药物。目前的研究发现,门冬酰胺酶对于急淋白血病治疗是非常重要的,而且门冬的使用强度和急淋患儿的生存率明显提高紧密相关。因此在我们最新的CCCG-ALL-2015方案(CCCG全称Chinese Children Cancer Group),也就是目前我们儿童急淋最大的协作组方案中,

跟以往的方案相比,这个方案已经增加了门冬酰胺酶的使用强度。因为研究发现,对于以往的方案总结而言,如果门冬累计使用大于26周比不到26周的患者,他的生存率可以提高20%以上。此外,门冬酰胺酶使用剂量的增加,也可以预防髓外白血病(比如脑膜白血病和睾丸 白血病)的复发以及治疗均有积极作用。因此在新的方案中,无论对于低危、中危、高危白血病,门冬酰胺酶的用量都是增加的。

那么,门冬酰胺酶的副作用是什么呢?首先,它最严重的也是被我们临床医生所关注的,就是它可以引起胰腺炎,而且一旦发生胰腺炎以后,死亡率还是蛮高的。所以在使用门冬期间,医生会叮嘱一定要低脂饮食,目的就是降低胰腺炎的发生。因为使用门冬期间预防胰腺炎的发生比治疗胰腺炎显得更为重要。门冬酰胺酶所导致的胰腺炎往往发生在一开始的诱导治疗期间,当使用门冬酰胺酶的时候,肌体内大量的肿瘤细胞被杀死,正常的细胞还没有恢复,人体的抵抗力非常的差,一旦病发严重的胰腺炎,很多孩子都是因此而导致死亡的,所以我们现在对预防门冬所导致的胰腺炎是非常关注的。

低脂饮食并不是说绝对的禁油。一些动物脂肪性的东西,我们是不建议吃的。而门冬酰胺酶另外的一个副作用,可以导致低蛋白血症。所以有些家长就说,那索性我上门冬的时候就完全素食可以吗?这样就不会发生胰腺炎了。但是这种做法恰恰是不可取的。我们知道,门冬酰胺酶会导致低蛋白血症,而我们的蛋白是哪里来的呢?这些精肉瘦肉、水煮鸡蛋的蛋白,其实它们里面都含有优质的蛋白质,所以我们说低脂并不是说不要蛋白,恰恰相反,我们需要提供相对比较充足的蛋白质供应。

另外一点,门冬酰胺酶可以引起凝血功能的紊乱,所以我们在使用门冬之前、使用之中、使用结束之后的一段时间,基本上这三个时间点,都要定期监测孩子的凝血功能。因为一旦发生出凝血的紊乱,也会造成孩子的生命危险。

门冬酰胺酶还有一个副作用,刚才已经提到了,就是可以引起血糖增高,所以我们使用门冬的时候,也要在之前、之中、之后要定期监测孩子空腹血糖的浓度,以便及早发现门冬相关性的糖尿病或者是血糖明显增高,要给予及时处理。

当然,门冬酰胺酶还可以导致肝功能的损害。因此,在使用门冬酰胺酶的同时,医生也会定期帮你监测肝功能的。

此外门冬酰胺酶还有一个首要的副作用需要引起我们的关注,就是它可以引起过敏反应!这种过敏反应有的时候是速发性的,也就是跟我们使用青霉素一样,可以即刻就引起生命危险的,也有的会发生相对滞后的反应。因此门冬酰胺酶使用之前一定要做皮试。我看到有个家长朋友提出这种问题,门冬酰胺酶过敏怎么办?前面讲了,门冬酰胺酶既然对急淋的治疗、急淋的预后起着这么重要的作用,一旦发生过敏,我们建议还是换用不同批号、不同厂家的产品。在既往的临床实践中,我们甚至换用了国内不同厂家以后还是过敏的孩子,就换用进口的门冬酰胺酶,当然有些孩子就是使用了其它国家生产的门冬酰胺酶就没有过敏了。但是有些人还是出现过敏,怎么办?可以进行脱敏治疗!但是门冬酰胺酶的脱敏治疗一定要在有经验的儿童专科医院的专科医生指导下进行。

所幸的是,近些年来,有一个新的药物出现了,我们简称为培门冬。一般而言,培门冬发生过敏性反应的机率比普通的左旋门冬酰胺酶降低了很多很多。所以它的应用范围和安全性都有了更大的提高和保障。不过,培门冬的缺点是价格比较贵,因为这和它的生产制造成本是有关系的。

接下来,我们要谈的是儿童急淋治疗中的第四个重要化疗药物,叫作环磷酰胺。

环磷酰胺在儿童实体肿瘤治疗过程中,可能要比儿童急淋更加重要。而在儿童急淋的治疗过程中,环磷酰胺的剂量相对是比较低的。一般而言,根据不同协作组的治疗方案,且根据白血病治疗的不同阶段,环磷酰胺的剂量也会有一个不同的调整。对于儿童急淋治疗过程中,环磷酰胺的最大剂量一般也就是每平米1000毫克。针对这种剂量的情况下,我们首先就要注意它可以引起一定的胃肠道反应,当然在治疗过程中医生都会给予相应的止吐药进行处理。另外,它可以造成一定的外周血象的抑制。第三个,环磷酰胺会引起出血性膀胱炎,就是会出现血尿。但是1000毫克每平米的剂量,发生出血性膀胱炎的机率是蛮低的,所以在儿童急淋的治疗过程中使用环磷酰胺的时候并不像在其它儿童实体肿瘤中每次都要给予一种叫做美司钠的药物来保护膀胱粘膜。通常在急淋的治疗过程中,我们只要给予适当的液体水化、碳酸氢钠等液体解化,基本上很少会看到出血性膀胱炎的现象。

在儿童急淋治疗中第5个比较重要的药物就是阿糖胞苷。相对于急非淋的治疗,在急淋的治疗过程中,阿糖胞苷的剂量基本上都是中小剂 量。在这种情况下,阿糖胞苷可以引起哪些不良反应?即使是50毫克、75毫克或者100毫克每平米都阿糖胞苷也是可以引起一定程度的骨 髓抑制的,因为它使用的时间是相对比较长的。那么小剂量的阿糖胞苷我们可以皮下注射,也就是像打预防针一样,12小时一次;也可以静脉点滴,使用小剂量阿糖胞苷时,我们提倡皮下注射,这样可以减少住院的天数,也可以减少交叉感染的风险。那么即使使用小剂量的阿糖胞苷,但是由于连续用7天或更长时间之后,阿糖胞苷同样会产生骨髓抑制,所以需要定时去验血常规。

另外一点就是阿糖胞苷会引起

“阿糖热”,即药物热。使用阿糖胞苷期间会引起发烧,这种发烧可以是低热或者达到40度左右的高热。此外使用阿糖胞苷期间还会使白细胞增高,中性粒增高,

C反应蛋白增高。如果此时不注意鉴别,很有可能会被误认为是孩子并发了细菌感染。其实不然!单纯的阿糖胞苷应用的时候是可以引起“阿糖热”

的。那么如何鉴别是由于阿糖胞苷还是感染引起的发烧呢?这种情况下,需要注意的是,验血常规和验CRP是无法区别的。建议采用降钙 素原的指标来鉴别是感染还是药物引起的发烧。使用阿糖胞苷的孩子还会产生皮疹,这种皮疹是多型性的。有的时候看不到皮疹的出现,但是全身皮肤瘙痒,这也是使用阿糖胞苷引起的较为常见的副作用。这时候可以给予一些抗过敏药对症处理即可;也有少部分小孩使用阿糖胞苷时还会出现眼睛瘙痒,有的孩子睑结膜红红的像小兔子眼一样,这是阿糖胞苷引起的结膜炎。那么在这种情况下,通常可以点一些眼药水或者吃一些抗过敏药物对症处理就可以达到有效的缓解。当然,大剂量的阿糖胞苷是可以引起比较严重的骨髓抑制,即血象降低,也会引起强烈的胃肠反应等,此时给予对症处理即可。

在白血病的维持治疗过程中(或者说是在诱导治疗过程的第二阶段)所用的重要药物中,有一种叫做巯嘌呤(俗称嘌呤片,6-MP),它对骨髓的抑制作用并不亚于大剂量的阿糖胞苷或者其它一些强烈的化疗药物。由于参与嘌呤片的药物代谢关键酶TPMT的活性不同,可以导致不同的人使用嘌呤片之后骨髓抑制的程度是完全不一样的。早些年顾龙君教授领衔的研究小组就对于中国汉族人巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)的活性进行了初步的探索。研究表明,中国人TPMP的酶活性与外国人不同,因而对巯嘌呤片的耐受程度也不同。有很多家长十分困惑为何按照医生算的剂量的情况下我们就服用不了呢?我曾经碰到过一个急淋的孩子,他最后能够耐受的嘌呤片的剂量是给他计算出来的标准剂量的1/20。还有的孩子用到标准剂量的1/10或者1/8,目前这些孩子大部分都已停药,而且长期无病生存。有些家长就会担心,如果没有吃到标准剂量是不是意味着孩子将来复发的风险就高呢?其实这个问题不能单纯这样分析。打个比方,不同的人扛包裹的能力不一样,也就是说力气的大小是不一样的。如果这个人只能扛10公斤的重物,那么你让他扛20公斤,他就会被压垮了;有的人能扛20公斤,那么扛10公斤就会显得很轻松。也就是说医生会根据孩子的耐受情况来决定实际6-MP的服用剂量。

比较遗憾的是,目前在国内还没有把TPMP酶活性的检测作为急淋儿童服用6-MP药物常规检测手段。因为这种检测手段比较复杂,而且不同医院操作的标准方法有所差异,以致现阶段只是在基础研究中应用较多。那么,临床上根据什么指标来判断孩子吃多少6-MP呢?目前的常规手段是看外周血中白细胞的数量,更重要的是看中性粒细胞的绝对值。根据中性粒细胞的数量来调整6-MP服用的剂量。即使孩子没有服用到标准剂量,只要他骨髓维持在比较理想或处于一个合理的抑制范围内,那么这些孩子就可以长期无病生存。

最后讲的常见药物对于儿童急性淋巴白血病的预后改善起着功不可没的作用,即MTX(甲氨蝶呤)。在MTX参与急淋治疗的过程中,有两种截然不同的用法:(1)大剂量MTX:高危患者会用到5克/每平米,低危患者也倾向于用到3克/每平米,作用是为了有效预防和治疗髓外白血病,也就是说,人体中存在的血脑屏障(男孩还存在血睪屏障)。由于屏障的存在,化疗药物有可能不能完全到达脑内部(睾丸内也会受到阻隔),因此需要用大剂量的MTX进行髓外白血病的补救;(2)在维持治疗过程中,MTX的用量贯穿始终。由于MTX会阻断人体内正常细胞也参与的叶酸代谢途径,即正常细胞和肿瘤细胞都需要叶酸。

如果用大剂量MTX进行阻断,那么机体的正常细胞也会受到阻断从而无法正常存活。怎么解决这个问题呢?根据正常细胞与肿瘤细胞代谢 速度的不同,国外在20年前就有了这种方法的基础研究,包括动物模型和临床前期研究以及在最近二十年内的临床实践中,在大剂量MTX 应用的某些合适的特定时间点给予四氢叶酸钙这种药物进行解救,这样就可以最大程度的杀伤癌细胞,而最高效率的解救机体正常细胞。因此在使用MTX过程中解救的作用是不言而喻的。MTX主要针对生长很快、很旺盛的细胞,如口腔黏膜细胞、胃肠道黏膜、肛周黏膜的细胞有较强的杀伤力。所以除了给予四氢叶酸钙解救之外,还应该配合其他措施,比如进行预水化、预碱化、水化、碱化。接受过这些治疗的家长可能会有体会,使用大剂量MTX时医生会给孩子吊盐水的情况较多,这就是为了充分避免MTX在体内的潴留,即避免引起肾脏功能的衰竭而造成的生命危险。

除了四氢叶酸钙静脉推注的方法之外,还可将亚叶酸钙溶入生理盐水让孩子漱口,或者一些集落刺激因子放到生理盐水里面稀释让孩子漱口,这样都可以有效缓解或者降低MTX导致的粘膜炎。在这里,我提醒家长不要小看这种粘膜炎,它有可能是一般的口腔溃疡,但是也有 可能导致非常严重的口腔溃疡。最可怕的是,这些黏膜屏障被破坏之后,会导致非常严重的感染。有少数孩子就是由于口腔溃疡并发严重的感染,而转入PICU,甚至极少数的孩子会因此而丧命。同样的,MTX会出现皮疹以及瘙痒等症状,给予对症治疗就可以。可喜的是,近 些年在有条件的医院都可以对于MTX的浓度进行监测,我们可以根据MTX的浓度决定亚叶酸钙的解救次数。所以目前来说,只要按照标准的程序进行操作,大剂量MTX的使用是非常安全的。

儿童白血病治疗费用以及预后

下面跟大家聊一下白血病的治疗费用以及治愈率,这也是很多家长想急切了解的一个问题。

我记得当年全国在制定儿童白血病新农合政策之前,前卫生部部长陈竺请上海儿童医学中心的顾龙君教授做了一项详细调查,发现如果治疗非常顺利,低危急淋的全程费用(2年或者2年半)大概是10万-20万的花费,这是指低危的病人。后来根据这些数据,在制定全国的新农合政策的时候就制定了这个标准。但是,如果在治疗过程中,孩子并发了多次严重的感染或者其他的并发症需要进行抢救治疗的时候,这个费用就会翻倍甚至更高。所以我们常跟家长谈,儿童白血病的化疗费用是有限的,绝大多数家庭都能承担的。但是一旦出现感染,所需费用就是一个无底洞,而且每个人对于感染的耐受程度是不同的,发生感染的几率也是不同的。对于常规的白血病儿童来说费用不像大家想象的那样高,但是如果家长把在医院附近的住宿、交通、营养品等费用都算上,那么这个治疗费用的变化范围就会非常大了。

而且目前对于儿童急性白血病来说,国家层面已经实行了新农合政策,同时不同省市都制定了儿童白血病大病医保政策,那么实际上儿童急性白血病的报销可以达到80-90%。自费的费用比例并不会太高,当然这个报销范围在不同地域差别会很大。对于少数高危的或者表现为耐药难治型的、复发的急淋患者,后续就要加上放疗,甚至造血干细胞移植的费用,这个费用就会相应提高。儿童急淋和急非淋的移植一定是做异体干细胞的移植,即把别人的骨髓或造血干细胞给你,这个费用会很高。前些年就会达到40万元以上。有的时候,这个孩子和供者的配型完全吻合,可能也要30多万,这还不算后续的抗移植物排斥的费用。然而,几十万的费用对于普通家庭来说依旧是个天文数字。

在最后我们来谈一下儿童白血病的治愈率。首先讲几个概念。儿童白血病到底是否可以治愈呢?按照专业规范的标准,用五年总体生存率和五年无病生存率来评估,五年总体生存率是说五年都存活,五年无病生存率是说五年内白血病细胞都检测不到。但这并不是说白血病儿童只能活5年,而是指如果五年不复发的孩子,那么他将来复发的概率就很小,这些儿童会和正常的孩子一样,升学、就业、结婚、生子 方面并不会出现太多的困扰,会和正常孩子一样生活。因此可以认为白血病被治愈了。

在世界范围内,五年生存率代表了一个国家肿瘤的诊治水平。美国儿童肿瘤的五年无病生存率平均为78%。我们国家2014年的统计显示, 儿童肿瘤的五年生存率仅仅略低于美国,可以达到72%。不过由于我国地域非常广大,各个地区发展不平衡,肿瘤诊断水平存在差异,肿 瘤登记网点也不均匀不全面,存在肿瘤数据漏报。在一些农村地区的儿童肿瘤患者往往不进行治疗,因而得出的这个数据可能存在一定局限性。但是2014年这个统计结果是从年龄和性别比例两方面,根据不同地区的人口分布进行矫正过的统计数字,所以这个数据是具有科学意义和参考价值的。因而我们跟家长普及一个概念,如果你看到一篇文章或者媒体报道“什么什么病又延长生存了几个月,1年,2年,5年,10年生存率多少多少”时,一般而言一个病观察到生存率的周期越长,往往证明它的治疗效果越好。因而我们说5年生存期不是说只能活5年,而是5年之后复发的风险就很小了。在国外甚至开始使用10年总体生存率和10年无病生存率。

但是儿童白血病有很大的异质性。可以理解为:即使不同的孩子被诊断为同一种白血病,使用相同的化疗方案治疗,最后他们的治疗效果也可能是不一样的。但是白血病早已不再是不治之症,虽然儿童是发生白血病的主要群体,成人白血病发病率相对较少,但是多数孩子都是低危或中危型的,因此儿童白血病的治愈率是很高的。在过去的三十年中,随着诊断、危险度分型水平的改进和化疗方案的不断优化,儿童白血病的总体生存率和无病生存率都得到很大的提升。目前在国外先进的治疗单位(例如美国波士顿儿童医院和St.Jude儿童研究医 院等)儿童急淋的整体生存率都达到了90%。现在由于信息技术的极大发达,国内紧跟国外的进展并不断优化着我们的治疗方案,同样取 得了很好的疗效。我国儿童急淋的无病生存率也可以达到70-80%,低危组的孩子可以达到85%,基本接近于国际先进水平。所以有的家长 询问是否有必要去国外治疗时,其实国内现在对于急淋的治疗不比国外差。随着传统治疗方案的不断优化和新药的不断研发,还有一些检测技术的提高以及靶向药物的应用,过去治疗效果不好的一些白血病现在得到极大程度的提高。

除了M3以外,过去的急非淋治疗效果都不好,但由于M3发病的时候白细胞很高,很容易发生凝血功能障碍,而导致孩子发生猝死。现在采用了维甲酸还有三氧化二砷(俗称砒霜)联合治疗作为首选治疗方案以后,M3的治愈率(长期存活率)达到了90%以上,所以认为这是可 治愈白血病。另外随着基因分型检测的普及,大家希望对于儿童白血病实现真正的个体化治疗,达到精准治疗。例如最近三年比较热门的CAR-T免疫治疗,其实对于一些少数复发的、难治的急淋患儿带来了福音。不过,国内在CAR-T的治疗方面没有国外做的那么好,目前还处于一个探索阶段。

所幸的是,绝大多数的急淋患儿采用传统的化疗治疗手段,停药以后这些孩子都可以恢复正常的学习和生活,并且不会遗留任何后遗症。而且这些孩子由于在童年时期经历了特殊的磨难,他们往往变得意志非常坚强。在停药以后,他们会成长为非常优秀的人才。在去年暑假的时候,我曾经治疗的一个急淋的孩子来看我,他告诉我他要去美国读大学了。随着随访时间的延长,儿童急淋,甚至一些儿童急非淋的孩子,他们都能长大成人,能够正常生活。

讲座问题

问题1:白血病是不是基因方面的问题引起的?

答:其实这个问题我前面已经做了一些介绍。

儿童白血病的发生,是由内因和外因多种因素来决定的。儿童白血病的发生,有些是和基因有关的,比如说,白血病现在实行了分型治疗,那分型依据是什么呢?在这个里边,我们就要做一些相应的基因检测。这些融合基因测定出来,可能被认为是代表治疗效果比较好,有些则被认为预后不太好的。

那么医生会根据这些融合基因的检测结果,把孩子分到不同的危险组进行治疗。这样,尽可能地按照孩子的危险程度,给予恰当强度的化疗。所以说,白血病的发生是和基因有一定关系的;但并不是说,由单独某一个基因所决定的。

问题2:家里装修几个月后就入住了,天天担心天天忧伤不知道会不会得白血病。因为身边听到好多这样的例子,虽然没有直接证据证明家装导致白血病,但不能排除。所以特别担心。

答:家居确实和白血病的发生可能存在一定关联性。因为在我们临床中确实发现一些孩子,他就是刚刚搬入了装修不久的新居。

所以其实我在前面的一些讲座过程当中,也和家长朋友谈到了,环境的污染可能诱发白血病的发生,但并不是说所有孩子都会发生白血病。

我前面有一个温馨提示,提醒您做家庭装修的时候,一定要选择质量比较好的、绿色环保的材料,而且,装修以后一定要通风保持居室内的空气流通,建议最好在装修半年以后才入住,这样可以尽可能减少一些肿瘤的发生。

问题2补充提问:有的病友孩子吃的是德国的6MP,10mg的,请问这种和国产的6MP有什么区别?

补充回答:关于6-MP的用药这方面,我们的体会是国产和进口的药品疗效差异其实不是很大的。只不过是,有些孩子服用6-MP以后,可能会发生比较严重的或者是持续的肝功能损害,这样往往导致他后续的维持治疗没有办法进行。

这种情况下,我们就会建议家长去换用一种叫做6TG的药物来进行替代。那么,主要是肝功能的一些不耐受。当然我前面讲过参与6-MP代 谢的药物代谢酶TPMT的活性,在中国人和外国人是不一样的,所以你用德国所生产的药,是否这个小孩子会能够耐受,那就要看临床的具体情况,而不能一概地认为国外生产的药品质量就比国内的好,还是要根据它的一个耐受情况。

问题3:急性淋巴白血病在什么时间段最容易复发?维持时,还是停药后,还是停药多长时间内?

答:急淋在整个治疗过程中,都可能出现复发,无论是在在维持治疗阶段还是在停药以后。

一般而言,在前期的强化疗阶段,较少的孩子会复发。如果在前期的强化疗阶段就复发,那么就代表孩子的预后是不好的。所以我前面也讲过,白血病的治疗反应是对于预后评估的一项非常重要的指标。

如果一旦出现原发性耐药或继发性耐药,这样,就存在比较高的复发风险。理论上来说,白血病复发的时间越晚,那么它的再治疗效果越好,将来复发风险也越小。

如果是停药后的18个月以内复发,再治疗的效果要差一些。如果在停药18以后或者3年、4年甚至接近五年再复发的话,进行重新治疗,他同样可以获得长期无病生存。

问题4:在家维持治疗时,骨髓抑制时间长,长春地辛用药一个月多了,白细胞和中性都低,打升白针撑3天就降至白细胞2点多,中性1以下。应该怎么办?

答:长春地辛确实存在一定的骨髓抑制作用。因为现在,国内市场长春新碱的供应暂时中断。所以呢,这个时候,可能您就要找您的专科医生,根据血常规(包括白细胞和中性粒细胞)结果,调整长春地辛的剂量。

问题5:我们现在维持第六个月了,请问是不是要停药才可以上学,平时在家要注意些什么?

答:我们知道,儿童急淋的治疗需要两年甚至两年半时间。对于一些在治疗过程中,出现事件或者复发的患儿的治疗周期更长。

那么什么时候让孩子上学比较合适呢?我们认为,如果孩子一般情况恢复得比较好,能够按照常规剂量进行治疗时,血象处于一个相对安全的前提下,而且孩子也有比较强的上学意愿,这个时候可以送孩子去上学。

我们建议不要给孩子太多压力,一开始只要上主要的科目就好了,以后可根据孩子的适应情况进行调整。这样孩子也不至于产生和同龄孩子过大的差异,将来不会使得他的性格发生改变。也就是说,即使这些孩子在维持治疗期间去上学,不要给予他们过大的压力,一旦学校发生一些传染病、流行病时,孩子待在家还是比较合适的。因为在整个维持治疗期间,这些孩子的免疫功能还没有完全恢复。

早些年也有些教训。白血病孩子一般都非常聪明,有些孩子很愿意回归学校。到了小学高年级,或者初中去上的时候,学习压力很大。当压力过于大时,免疫功能会受到一定抑制,有些孩子就复发了。所以我们建议,你让孩子去一种寓教于乐、比较轻松的学习还是可以的。

问题6:维持治疗结束后,还需要服用中药调理吗?

答:我个人意见,当所有白血病的总体治疗结束以后,我们专科医生通常会对孩子的免疫功能进行评估。如果各项指标都证明孩子的免疫功能恢复地非常好,那么,也无所谓是不是要用中药治疗了。如果孩子的免疫功能还有一定程度的降低,或者没有完全恢复,去开一些中药进行调理也未尝不可。但不建议使用非常昂贵的中药或者补品,这样对孩子长期的健康生活并没有大的帮助。

问题7:维持治疗期间是否建议打流感疫苗?

答:对于打疫苗的问题,目前国内没有非常明确统一的规定。一般而言,疫苗分为灭活疫苗和减毒疫苗。由于近年来,注射预防针即注射疫苗可以发生一些不良事件。那么对于正常孩子来说,就可能发生这些不良事件。当然,对于我们白血病的孩子,因为TA的免疫功能被严重摧毁,即使在维持治疗期间,免疫功能也没有完全恢复。那么,这个时候去打疫苗,发生不良事件得概率会较高,甚至正常孩子极少见、极罕见的严重不良事件都有可能发生。而且流感疫苗,它是针对不同季节,不同年份,这种病毒和细菌都可能发生变异。它一般只是针对当季的流感有效果的。所以我们不推荐。

问题8:到多久可以说真正治愈,关于化疗可能引发二次基因突变这个问题怎么看?

答:至于到多久可以说真正治愈,其实这个问题我前面也讲过了,因为就是几个概念的问题,白血病和其他的恶性肿瘤,我们按照规范的说法,是不说治愈率的,我们只是说总体存活率和无病存活率,那么对家长朋友等非医疗专业的人员来讲呢,有的时候我们会说治愈率,主要是由于儿童白血病停药5年以后,如果他(她)没有复发,我们就可以认为是是治愈了。为什么呢?因为5年以后复发的病例是非常少,但是在我自己的临床工作中,有的孩子在停药8年以后也有复发的,不过这种都是特殊的个案,所以目前国内外公认的就是5年以后不复发,我们基本上就认为是治愈了。而且目前在国内,我们绝大部分白血病的孩子随访的期限都是5年,当然如果家长朋友们有意愿,我们 也欢迎家长朋友继续进行追踪随访,这样就可以了解这些孩子长期的生存质量,包括生存发育的指标,在国外已经随访到到10年甚至20年的数据,而我们国家还没有这方面的数据调查。

关于化疗药物所导致的二次肿瘤的基因突变,早些年在急淋的治疗过程中,我们会用到一种药物,叫表鬼臼毒素,就是大家经常会听到的VP16或VM26。国外的总结已经发现,这类药物如果累积达到一定的数量,经过5年、10年甚至20年的随访,发现在这些长期存活的急淋孩 子中,有一部分孩子发生了急性粒细胞白血病、脑肿瘤、骨肉瘤(就是骨骼的恶性肿瘤)等等。国外的研究者回顾性地发现,这种继发性肿瘤的发生和VP16或VM26这种药物的应用是相关的,这些药物达到一个累积剂量以后,就可以促使我们体内的DNA发生突变,而发生了第 二次肿瘤。所以在我们国内后来的白血病方案的改良中,逐渐减少了VP16或VM26的用量,迄今为止,在标准的儿童急性淋巴细胞白血病的一线治疗方案中,已经没有VP16或VM26这种药物了。特殊情况下,比如说属于难治或复发的个案时,再进行具体分析和研究。中国儿童白血病的化疗方案,经过这么些年的不断地优化、不断地改进,会越来越好。

问题9:在维持期间的饮食要忌什么,比如腊肉还有所有水果都能吃吗?

答:在白血病的整个治疗过程中,无论是初期的诱导治、中间的强化治疗,还有后期的维持治疗过程中,中医和西医存在一些观念上的差异,对于我们西医来说,只要是经过充分的烧、煮,食物煮熟、煮透以后,是都可以给吃孩子的。当然我前面也说过,使用门冬酰胺酶的时候一定要注意是低脂饮食!一些动物来源的食品比如肥肉、鸭胗等,还有一些即使是植物来源的食物如花生米、压榨后的豆腐干等,因为这些食品都含有一些比较多的油脂成份,食用后可能会诱发胰腺炎,后果严重时可危及生命。此外如果化疗后孩子并发严重的骨髓抑制,表现为白细胞、中性粒细胞很低(甚至只有零点几个),血小板也很低,无论是否伴有明显的发热或腹泻等感染症状,这种情况下,就更要注意只能吃一些经过充分烧煮,煮熟,煮透的东西;如果出现腹泻,则暂时食用白粥、烂面、淡馒头之类的饮食。

有些家长朋友经常会问是不是鸡蛋不可以吃,鸭蛋、鸽蛋可以吃?是不是海鱼不能吃、河鱼可以吃?其实我们都没有这方面的特殊限制。至于说腊肉是不是可以吃?即使对于一个正常人而言,这种腌制的烧腊食品,因含有一些不太健康的成分,所以我们不主张过量食用,偶尔食用未必不可,还是这个原则,必须把它烧熟、煮透才可食用。至于水果的食用问题,在没有拉肚子和白细胞及血小板低的情况下,只要是能够削皮的苹果、梨、或者能够剥皮的香蕉、橘子等,都可以食用的;像一些杨梅、草莓、小番茄、蓝莓,还有一些蜜饯之类的东西,因为这些果品没办法削皮、洗净,而且蜜饯在整个加工制作过程中并不是非常卫生,所以我们不建议食用这些食品,其他的都没有特殊的要求。

问题10:化疗中3种门冬都过敏怎么办?能做脱敏治疗吗?

答:门冬过敏因人而异,如果一种门冬发生过敏情况,建议使用不同来源的另一种门冬,而不是说仅仅更换生产厂家,要注意看门冬的制备来源,目前门冬酰胺酶的制备来源分为大肠杆菌和欧文氏菌两种。如果对上述2种天然左旋-天门冬酰胺酶过敏,可试用培门冬酶注射液,这是一种人工合成的酶制剂,所用的起始原料门冬酰胺酶生产菌为大肠杆菌(E.coli)。因此要特别注意凡是既往使用普通门冬治疗出现过急性血栓症状、胰腺炎或严重的出血事件者,是禁忌使用培门冬的!过去提倡门冬过敏后,可做脱敏治疗,现在国外学者已不建议脱敏疗法,一是脱敏的疗效不确切,二是一旦再次过敏,常常可毙命!美国学者认为,一旦确定门冬确实过敏,就不再使用门冬,因为其他药物的联合应用也可使白血病儿童获得不错的长期生存率。国内对此有不同的看法,但尚未达成统一的指导意见。

问题11:儿童化疗期间用药会影响孩子生长发育吗?孩子化疗后肚子变得很鼓,但平时吃饭其实并不是特别多,这是怎么回事?是因为服用地塞米松激素类药物的原因吗?

答:在白血病的整个治疗过程中,孩子的身高发育会暂时受到一定的影响,特别是使用激素期间,但是一般来说,停药以后的孩子身高可以有一个追赶生长,也就是说这些孩子的最终身高都不会受到特别大的影响。在服用激素特别是在吃地塞米松、强的松期间,有些孩子的胃口非常好,有些孩子的胃口就不太好。这是什么原因呢?也就是和我刚才说的儿童白血病存在异质性有关,即有些人会对某一种药物表现出特别敏感,有些人则表现出不敏感,就激素来说,它可能跟一种叫做糖皮质激素受体的物质有关系,所以不必太担心。

有些家长问我孩子胃口并不是太好,可为什么肚子还是很大呢?建议这个时候,你要先请专科医生给孩子做一个体检,如果确定这种大肚子不是由肝脾肿大引起的,而且他(她)是在服用激素期间,或者是服用激素以后出现的,就应该是激素的作用。激素具有促进脂肪在人体内的再分布作用,为什么我们前面说吃激素的孩子会表现为满月脸(脸非常大)、水牛肩(肩很厚),四肢都很细,肚子很大呢,这就是我们体内的脂肪组织,在激素的作用下进行了一个重新分布。一般而言,减量或者停用激素以后,这种现象是慢慢会消失的。

问题12:我们现在是维持治疗的第九个循环(一共是十个循环),我们28天推一次长春地辛,推药的第二周吃的巯嘌呤是原量的三分之一,有时候四分之一,这样吃药会影响维持疗的疗效吗?我在全国群里看见有的医院说巯嘌呤不能减量吃,说会影响疗效,如果我孩子吃了原量白细胞会很低,我们是个循环吃药结束后减量吃的巯嘌呤还需要全部补够药量吗?我们医院的医生说不需要补药了,有的孩子中间停过药口服疗结束后还需要补药吗?谢谢,口服疗结束后能喝中药调理身体吗?

答:有关巯嘌呤片的用量问题,我前边也是讲过的。由于每个个体参与巯嘌呤片代谢的酶活性不一样,也就是说,它能够把这个药转化成有效成分的能力不一样!所以没有办法强求你一定要吃到几分之几或者必须吃到标准剂量,才能够达到有效的治疗效果。就像我没有那么大的力气,你却硬要让我去搬那么重的重物,肯定是要受伤的!所以还是要根据每个人的耐受情况而定,目前一般医院都不能测量这个酶活性,所以主要根据实际白细胞特别是中性粒细胞的数值来进行6-mp的剂量调整。即使对于同一个孩子,可能在不同的治疗阶段或者在维持阶段的不同时期,他服用6-mp的剂量也要根据实际情况进行调整的。至于停药以后,是否需要补中间脱失的这些6-mp的剂量?可能在不同医院,医生的用药习惯不太一样,建议还是听从当地专科医生的意见。但如果是在整个治疗过程中有较长时间段的脱失,那么还是建议进行一定时间的补服。

问题13:1)

化疗用药门冬酰胺时,饮食上需要严格控制蛋白摄入量吗?化疗时饮食上需要注意哪些事项?2)

化疗时,血小板20-40之间不算太低,为什么还会出现脑部出血和鼻出血?(排除血管畸形)3)

有没有增加白细胞和血小板的特效药?4)

化疗中的护理有哪些注意事项?

答:有关应用门冬期间特殊的饮食处理我上面已经讲过,请您自己去翻看。第二个问题问血小板20-40,为什么还会出现颅内出血和鼻出 血,而且是排除了血管畸形?一般而言,非白血病或者其他恶性肿瘤骨髓转移的情况下,血小板计数为20和40,那么这20或40的(就是2 万或4万的)血小板是可以起到一定的凝血作用的。那对于白血病儿童来说,在不同的治疗阶段,特别在诱导治疗早期,体内的白血病细 胞负荷还是蛮高的,或者是在后续的某一个阶段并发了一些感染,在这种情况下,即使血小板计数是2万或者4万,其实它的止血功能和正常人的2万和4万是不能相比的!也就是说这个时候的2万和4万血小板,并不是都能起到真正的止血作用的!一旦出现颅内出血的情况,还是蛮危急的。此时医生会给予一个紧急的止血、降颅压和抗感染等对症治疗。至于有没有特殊的升血小板和白细胞的特效药物?目前来说通常在血小板小于2万,或者是有活动性出血的情况下,要紧急输血小板。但是大家应该知道,输血小板,并不能使你体内的血小板能够 完全恢复,输血小板的目的是降低因严重脏器出血导致死亡的风险,主要还要靠我们自己机体来慢慢回升。目前认为比较有效的升血小板的药物是TPO(促血小板生成素),是一种促进血小板增生的药物,但通常使用较长时间后才会观察到血小板有明显得回升。

增加白细胞的药物有两种,一种是粒单集落细胞刺激因子(GM-CSF),它除了可以促进粒细胞也就白细胞的增生,在某种程度上还可以促进血小板的恢复,如国产的特尔立就属于GM-CSF;另一种是粒细胞集落刺激因子(G-CSF),国产的吉粒芬和进口的惠尔血都有比较确切 的疗效。提醒大家注意的是,不管是打促血小板生成素还是GM-CSF,它们促进血小板回升的速度都是比较缓慢的,不像直接打粒细胞集落刺激因子(G-CSF),今天打针明天白细胞就会明显升高。所以在白血病治疗过程中,一旦发生骨髓抑制,最难纠正的就是血小板计数的 恢复,如果血小板计数恢复了,那基本上骨髓抑制作用就解除了。除了刚才说的打针升高血小板以外,在临床上我们还可以口服一些药物,但这些药物是不会起到立竿见影的升高血小板的作用。像您所说的这种情况下,如果血小板计数已经达到2万或4万,还是经常会发生这种出血的症状,可以吃点血宁胶囊和血宁糖浆之类的药物,可以减少出血发生的频率或者是减轻出血发生的强度。

问题14:小孩规范化疗至第四疗程,治疗效果理想,今后做MRD的频率是多久一次比较好?什么时候可以用中药配合调理?

答:有关MRD检测的问题,刚刚说过了,除了第19天检测、第46天检测以外,如果没有明确的伴随症状,后续再进行检测对治疗的指导意 义不大。有关中药的问题请翻看前面的答复。

问题15:对药物特别敏感,抑制很严重,感冒频繁,血常规很不正常,这种情况有什么办法?

答:所谓的对药物特别敏感,通常可能就是在维持治疗期间对6-MP或其他一些药物的敏感程度,表现为骨髓抑制比较厉害。这个情况下,医生会根据你既往治疗以后、化疗间歇期发生感染的程度和频度,参照血常规的数值,适当降低服用的化疗药物的强度。但建议在专科医生指导下进行剂量的调整。

问题16:初诊时有TEL-AML1融合基因阳性,后期没有再做这方面的复查,是否有必要?此基因阳性对于治愈率/复发率是否有直接影响? 计划二胎,是否应存脐带血?中医药结合是否是最好的方式?目前主治医生团队只建议按疗程计划进行。

答:同意你们目前所在团队主治医生的建议。TEL-AML1原来认为是预后相对比较好的一种基因,如果已经转阴了,后续也没必要进行特殊 的检查。白血病不是遗传病,一般生二胎不大会再次出现遗传白血病的这种经历,但对于癌症家族的罕见情况例外。至于生二胎是不是要保留脐血,这要根据您的具体情况来定,因为保留脐血可以救自己,也可以对别人贡献一份力量,也是一种爱心的体现。中西医结合的话,在正规的化疗治疗期间,我们不主张加入中药进行干预,因为不知道这些中药是不是对化疗有干预作用,如果停药以后可以进行小中药的调理,我前面已经讲过。

问题17:维持期间乳酸脱氢酶高或者肝功能高,保心和保肝的药一直吃,还是吃段时间停一停?还有保心和保肝药能一起吃吗?

答:乳酸脱氢酶的轻度增高对“急淋”的治疗和预后没有太大指导意义。如果是在维持治疗期间,会出现肝功能的损害,那么保肝的药物是可以吃的;如果没有应用特殊的心脏毒性药物(比如说运用了柔红霉素这种药物后出现了心肌损害),不必加用保心的药物。如果肝功能和心脏功能都是比较好的,我们是不建议长期服用保心、保肝的药物。打个比方,就像一辆马车要拉草,草的份量再轻,但是积累到一起都是有重量的,都会加重马车的负担。为什么这么说呢?因为人体的肝脏是一个解毒器官,不论任何药物,包括保心、保肝药物都要经过肝脏进行解毒,长期服用这些药物实际上无形中给肝脏增加了负担,所以不主张长期服用。

问题18:我们家孩子3周岁4个月,B急淋中危,每次化疗结束细胞都降得比较低,而且细胞在下降的时间比其他病友长,涨细胞的时候特 别慢。这是怎么回事?目前已完成MTX,幼稚细胞6%,残留没事。这对以后的治疗有什么影响?

答:骨髓恢复的时间比较慢是有个体差异的。对于你刚才说的幼稚细胞6%,我不太清楚什么意思。如果单纯的是骨髓图片显示6%,而MRD 检测在正常范围,那么隔段时间复查下骨髓涂片就可以了。


问题19:孩子初诊未化疗时第一次脑脊液仅流式有33%恶性细胞,一星期后检查就没有了,然后多加了三个三联鞘,这样的治疗可以吗?

答:如果在治疗之前脑脊液涂片没有找到明确的白血病细胞,仅仅是流式检查出来幼稚细胞,那么按照你们当地医生的处理是可以的。但如果是脑脊液涂片找到有白血病细胞,那就应该按照脑膜白血病进行处理。

问题20:维持期间MTX采用口服还是肌肉注射哪种?

答:就吸收程度而言,口服MTX并不比肌肉注射吸收程度差,而且肌注会带来孩子一定的不适感。所以我们建议在维持治疗期间口服,如果实在不能口服才选择肌注。

(本期完)

向日葵编缉:小东


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