儿童急性早幼粒细胞白血病

●概述：儿童急性早幼粒细胞白血病是儿童急性髓系白血病的一种，有特征性的第15号和第17号染色体易位（记作t(15;17)）及其形成的PML-RARα融合基因。
●表现：儿童急性早幼粒细胞白血病的主要表现与其他类型白血病没有区别，也可以出现出血、发热、贫血、肝脾肿大、关节疼痛等，其中出血更加明显。
●治疗：儿童急性早幼粒细胞白血病的主要治疗方法为全反式维甲酸和/或砷剂，有时也会使用蒽环类等化疗药。
●预后：儿童急性早幼粒细胞白血病预后较好，五年生存率可达90%以上。

儿童急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是儿童急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）中非常特别的一种，也称为儿童急性髓系白血病M3型。这种白血病有特征性的第15号和第17号染色体易位（记作t(15;17)），可以检出这种染色体易位导致的PML-RARα融合基因。

儿童急性早幼粒细胞白血病占儿童急性髓系白血病的10%，根据中国儿童白血病的发病率估算，在18岁以下人群中，急性早幼粒细胞白血病每年新发病例约为300例左右。

儿童急性早幼粒细胞白血病较容易出现出血症状，其它主要症状还有发热、贫血、肝脾肿大、关节疼痛等。

●出血：急性早幼粒细胞白血病的患儿常常以皮肤上的瘀点瘀斑、鼻出血等症状首发，严重的可出现弥散性血管内凝血（DIC），导致致命性的肺出血或颅内出血。这主要是由于急性早幼粒细胞白血病的患儿凝血功能及血小板异常导致的。
●发热：发热的原因之一主要是白血病本身所致，这种发热通常为38℃左右的中低热，用抗生素治疗无效，在诱导治疗后多可较快缓解。不过，由于患儿白细胞功能异常，有效的中性粒细胞数值减低，导致免疫功能低下，很容易合并感染导致发热。最常见的感染有呼吸道感染如扁桃体炎、气管炎和肺炎，也可能是发生口腔黏膜感染或消化道感染（如胃肠炎）。 少数患儿发病时便有较严重的感染，如脓毒血症。感染源可能为任何病原体。
●贫血：表现为面色苍白、虚弱无力、活动后气促、嗜睡等症状，指甲和眼睑结膜也可出现不同程度的苍白。当孩子因贫血而乏力时，可能表现为需要大人抱（尤其是低龄儿童）。关节痛可能会表现为不愿走路。
●白血病细胞浸润：通常表现不同部位淋巴结肿大和/或肝脾肿大，常常与严重出血和弥散性血管内凝血同时发生，早期死亡风险高。如果白血病细胞在骨髓内短期快速增殖或浸润骨的干骺端，患儿可能出现骨、关节痛，或胸骨压痛等症状。白血病细胞也可能侵犯包括脑部在内的中枢神经系统，可能出现面神经瘫痪等症状。

儿童急性早幼粒细胞白血病的主要治疗方法为全反式维甲酸和砷剂的联合用药。如果病人已经有明显凝血异常，一旦确诊急性早幼粒细胞白血病，即使尚未完成所有实验室检查也应尽快开始全反式维甲酸治疗。如果度过治疗早期凝血异常引发的重要脏器出血的危险期，治愈率可以达到90%以上。全反式维甲酸以及砷剂对PML-RARa融合基因阳性急性早幼粒细胞白血病的疗效确切，联合使用具有协同作用，对白血病细胞的清除有积极意义。
PML-RARα融合基因阴性的急性早幼粒细胞白血病（通常为其它RARα融合基因阳性）对全反式维甲酸及砷剂的反应可能不如PML-RARa融合基因阳性的急性早幼粒细胞白血病。尤其是PLZF-RARα融合基因阳性的急性早幼粒细胞白血病，对全反式维甲酸及砷剂往往反应不佳。

1)化疗方案
儿童急性早幼粒细胞白血病的化疗疗程可以分为诱导治疗期、巩固治疗期、强化治疗期和维持治疗期，根据不同危险程度进行调整。
低危组的用药主要为口服全反式维甲酸（ATRA）+砷剂（静滴三氧化二砷（ATO）或口服复方黄黛片(RIF)）。全反式维甲酸需在骨髓形态学证实为急性早幼粒细胞白血病时立即给药。砷剂需在分子生物学证实PML-RARa融合基因阳性时给药，建议一周内给药。
高危组的用药主要为口服全反式维甲酸+砷剂（静滴三氧化二砷或口服复方黄黛片）+静滴蒽环类药（去甲氧柔红霉素（IDA）或柔红霉素（DNR））。全反式维甲酸和砷剂的给药时间和低危组一致。
若初诊或诱导后白细胞计数大于10×109/L，可在以下药物中选择其中之一：羟基脲、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱。高危组在此基础上加用蒽环类药物。
儿童急性早幼粒细胞白血病需进行鞘内化疗，以预防或治疗中枢神经系统白血病。但由于儿童急性早幼粒细胞白血病可能引起弥散性血管内凝血（DIC），十分危险，因此在诱导治疗期务必待弥散性血管内凝血控制后，再进行鞘内化疗注射。
2)并发症及不良反应
i)弥散性血管内凝血
弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）是一种凝血机能异常引发的并发症，在急性早幼粒细胞白血病患儿中较为常见，其进展可能非常迅速。主要症状包括出血、淤青、低血压、呼吸不畅、意识混乱等，严重时可能引发严重出血、多器官衰竭，威胁生命。
ii)分化综合征
分化综合征是使用全反式维甲酸或砷剂后出现的常见并发症，一般在用药后2-3天发生，严重者可能有生命危险。
如果患儿同时存在以下3项或3项以上临床表现，则可能患上了分化综合征：外周血白细胞增高、呼吸困难、呼吸窘迫、发热、肺水肿、肺部浸润、胸腔积液或心包积液、周围性水肿、短期内体重增加（较同时段基础体重增加10%或以上）、骨痛、头痛、低血压、充血性心力衰竭、急性肾功能不全、肝功能异常。如果患儿出现分化综合征，可以使用类固醇激素及其它缓解症状的药物进行治疗，并根据患儿病情调整全反式维甲酸和砷剂的用量。
iii)假性脑瘤（特发性颅内压升高）
全反式维甲酸可能引起假性脑瘤，也称特发性颅内压升高，主要症状为头痛、视乳头水肿、外展神经麻痹、视觉问题等。假性脑瘤大多在开始使用全反式维甲酸后的35天内发生。
如果怀疑患儿出现假性脑瘤，需暂停全反式维甲酸的使用，待症状减轻后再逐渐恢复正常剂量。
iv)心脏毒性
蒽环类药物和砷剂可引起心脏毒性。
蒽环类药物可能导致急性心肌损伤和慢性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血，可表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等。后者为不可逆的充血性心力衰竭，与药物累积剂量相关。如果心功能检测提示心功能异常，且并非感染所致，需暂停使用蒽环类药物，直至心功能恢复。如果出现心肌损伤，可根据病情选择右丙亚胺（Zinecard）等药物进行治疗。如有条件，可邀请心内科会诊协助治疗。
砷剂可引起心律失常。因此，每一个砷剂疗程前，也需要检查心电图，每1-2周复查心电图，一旦发现心律失常风险，需要密切观察，纠正电解质紊乱，停用可能引起相关症状的可疑药物（比如大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药以及抗心律失常药等），并且至少每周复查一次心电图。如果症状严重，则需对砷剂减量或停药。如果发生扭转性心动过速，应该永久禁用砷剂。
v)肝脏毒性
有些化疗药物对肝脏有毒性，临床表现为转氨酶或胆红素升高。因此，每个疗程前一般需要检查肝功能以确定是否可以按时化疗，维持治疗期间每4~8 周检查一次肝功能， 无特殊情况者可每12周检查一次。
化疗期间出现了直接胆红素升高，如果是由于分化综合征所导致，则应按分化综合征治疗；如果是由于白血病浸润，则化疗照常；如果不是由于白血病浸润，也不是由于分化综合征，则根据病情调整化疗剂量。在化疗疗程开始前，如果直接胆红素过高可以延迟化疗1周，如果1周后胆红素仍然偏高，则调整剂量后开始化疗。
目前市面上有一些“保肝药”，但其作用并不明确，国际上各大临床方案均不常规使用“保肝药”作为预防性应用，也没有“保肝药”增加化疗安全性的报道。此外，“保肝药”可能会和化疗药物发生相互作用，增加化疗药物代谢的复杂性，因此不推荐使用预防性应用“保肝药”。
vi)肾脏毒性
患儿有肾脏功能障时，可导致阿糖胞苷排泄延迟，从而加重其毒副作用。因此，如果患儿血清肌酐水平高于176 mol/L或正常值的2倍时，应该让患儿通过口服或静脉途径水化。
如果患儿出现肾功能异常，首先需排除分化综合征的原因；如果确实由于分化综合征所导致，则应按分化综合征治疗，并进行透析。如果短期内出现血清肌酐进行性升高，或者血清肌酐升高伴有血钾上升，则需要暂停全反式维甲酸或/和砷剂，或者进行透析治疗。由于砷剂主要由肾脏排泄而且排泄缓慢，每天排泄量不足10%，因此诱导缓解治疗时，不必根据肾功能调整砷剂用量，但后续治疗应该根据肾功能缩短砷剂疗程，但不降低每日剂量。
vii)神经毒性
化疗药物阿糖胞苷有时可能会产生神经毒性。当阿糖胞苷相关的神经毒性症状非常明显，影响到患儿的正常生活时，需要调整治疗方案，避免使用阿糖胞苷。
viii)急性呼吸窘迫综合征
阿糖胞苷对肺部有毒性，可能引起急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）；分化综合征有时也会并发急性呼吸窘迫综合征。急性呼吸窘迫综合征表现为如呼吸困难、低氧血症（SpO2<92%）、胸部X线提示两肺浸润。有这种症状的患儿需要首先通过胸部CT和心脏超声检查排除肺部感染和其他化疗药物心脏毒性的可能性。如果确定为阿糖胞苷导致的急性呼吸窘迫综合征，可用糖皮质激素进行治疗，推荐使用甲基强的松龙；如果是是由于分化综合征所导致，则应按分化综合征治疗。有条件者可以邀请小儿肺科医生会诊。
ix)血液学毒性
某些化疗药物会影响血象。在使用蒽环类药物化疗前，血象尽量达到以下标准：白细胞计数（WBC）≥2.0×109 /L，中性粒细胞绝对数（ANC）≥0.8×109 /L，血小板（PLT）≥80×109 /L。但全反式维甲酸和砷剂治疗前，无需根据血常规延迟或停止用药。
如果患儿中性粒细胞减低持续2-4周不能恢复，或者预期患儿可能会出现较长时间中性粒细胞缺乏，可以使用粒细胞集落刺激因子（俗称升白针）。如果血小板计数低于20×109 /L时应输注血小板，如果患儿有明显出血症状或感染表现，输注指征可适当放宽。
如果患儿出现贫血，一般可以通过输注红细胞来缓解，一般血色素 60g/L 应该进行输注。
x)中性粒细胞缺乏伴发热
急性早幼粒细胞白血病患儿由于疾病本身或治疗可能会出现粒细胞缺乏合并感染，通常来势凶猛，进展迅速，因此需要及时给予初始经验性抗感染治疗，待病原体明确后，再进行针对性治疗。

1)造血干细胞移植
对于化疗效果不佳的急性早幼粒细胞白血病患儿，或者停药后分子标记（融合基因）反复转阳性的患儿，可以考虑进行异基因造血干细胞移植。
2)移植物抗宿主病
进行了异基因造血干细胞移植的患儿，由于供者和患儿基因的差异，可能会发生移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）。移植物抗宿主病的症状主要集中在皮肤、肝脏和消化道，包括红斑、皮疹、水泡、手脚掌皮肤疼痛、皮肤干裂或剥落、皮肤颜色变深、脱屑变厚甚至硬化，皮疹（外观看上去像苔藓）、黄疸（皮肤和/或眼白发黄）、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。
通常，患儿需要服用抗排异药来控制移植物抗宿主病。常用药物有糖皮质激素、环孢菌素、西罗莫司、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、他克莫司等。由于轻微的移植物抗宿主病有一定的抗白血病作用，可以帮助预防白血病复发，因此通常会通过药物将移植物抗宿主病控制在适当范围内。具体疗程要根据疾病类型、移植的方式、供者选择，及移植后的并发症，依具体情况而决定。

停药后两年内，建议每6个月复查一次。停药第三年以后，可以每年复查一次。
通常，结束治疗后的复查包括全面的全身体格检查、实验室化验、骨髓穿刺和腰椎穿刺（脑脊液检查），有时还需要进行影像学检查和/或肝肾功能。具体要检查的项目需要视患儿具体情况而定，要根据医生的建议来决定。如果出现复发症状，随时复诊。

由于治疗中的患儿往往免疫力下降，因此要注意预防感染。要注意勤洗手，保持食物和饮水清洁卫生，良好的生活卫生习惯。保持生活环境的整洁干净，定时开窗通风，保持空气流通。室内暂时不要放鲜花、盆花等，垃圾桶要加盖，垃圾存放时间不宜超过2小时。同时，应减少患儿与感染患者的接触，也要注意陪护人员的感染情况。如果家中有人感冒，应尽可能避免与患儿接触；如果必须接触患儿，一定要做好洗手（用肥皂或洗手液）、戴口罩等防护措施。同时，家长应注意每天对患儿情况进行观察，如果出现感染或发热迹象，应尽快就医。

无论是治疗中还是治疗结束后，都建议为患儿提供营养丰富且均衡的饮食，保障优质蛋白质（如肉、蛋、奶、禽、鱼虾、大豆及大豆制品、藜麦等）的摄入，同时多吃五谷杂粮和蔬菜水果，适量食用乳制品和坚果，以保证其它营养素的摄入。同时应少食精米白面、深加工零食和加工肉类，控制油盐。
此外，治疗期间，患儿免疫力会下降，应避免过期、变质、不洁及可能有食品安全问题的食物。具体的饮食建议可咨询所在医院的营养师。
2)运动
如果患儿的身体条件允许，可以鼓励和协助患儿进行一些活动。适量的运动对防止肌肉萎缩、增强体力和耐力、促进食欲等是有所帮助的。
患儿结束治疗后，推荐进行适当的规律运动。如果有条件，可以考虑每天30-60分钟的中强度运动（比如快步走、骑自行车、瑜伽、乒乓球等），每周也可以进行适量的高强度运动（如跑步、游泳、跳绳、有氧操、篮球等）。
3)生活方式
需要保障患者的睡眠时间，规律且有质量的睡眠对身体恢复和免疫力都很有帮助。适宜的睡眠环境（通常为光线暗、安静、温度适宜的环境）可能对提高患者睡眠质量有所帮助。
研究表明，儿童白血病患者，远期心血管疾病、代谢疾病、继发癌症的风险都较一般人更高。健康的生活方式，如均衡饮食、适量运动等，是预防这些疾病的最重要、最有效手段。同时建议患儿注意控制体重，因为超重可能增加日后患癌（如乳腺癌、胰腺癌、直肠癌、子宫内膜癌等）的风险。
4)情绪心理
急性早幼粒细胞白血病的治疗的过程对患儿是个很大的挑战，需要关注患儿的心理健康。疾病和治疗造成的身体变化和痛苦、治疗期间被隔离而缺少外部同伴接触、学业的落后、担心自己不被同伴接纳等等都会影响患儿的心理健康。家长需要引导孩子以积极的态度正视疾病，接纳自己的身体变化，并且在治疗的过程中在保证卫生的前提下，多鼓励患儿维持外部接触、和同学朋友一起玩，在条件许可的情况下，重回校园，尽早重新融入社会生活。如果孩子有心理障碍，可以请心理医生进行干预。

1)血小板过低时的注意事项
在化疗过程中，如果患儿血小板过低（一般低于20x109 /L），需要注意避免出血，要远离尖锐、带刺的玩具和物品，同时注意避免冲击力剧烈的运动（如蹦跳、足球、篮球等）。吃东西时注意避免骨头等易戳伤口腔的食物，刷牙时要用软毛刷。
同时，对于低龄儿童，如果化疗期间血小板过低，建议尽量避免孩子剧烈哭闹，以免引发严重出血。此外，注意保持患儿大便通畅，建议不要自行给孩子使用肛门栓剂或者测量肛温，以免引起直肠出血。除非医生建议，否则不要擅自给孩子服用阿司匹林或布洛芬等容易引起出血的药物。有些非处方感冒药中可能会有布洛芬等成分，需要特别注意。
2)肺孢子虫感染
由于急性早幼粒细胞白血病患儿免疫力低下，有感染肺孢子虫病（曾称为卡氏肺囊虫病）的可能，因此通常建议长期服用复方磺胺甲噁唑（SMZco），以预防肺孢子虫感染，直至化疗结束后3个月。
3)保存病历记录
儿童白血病的患者有着远期副作用及继发肿瘤的风险，其发作可能是在结束儿童白血病治疗很多年以后，而且这种风险与白血病治疗时的方案和剂量有关。因此，应保留好患儿的所有就诊及治疗记录，以便日后复查和就医时作为参考。
4)二次肿瘤风险
化疗药物本身可能增加二次肿瘤的风险，这种风险通常是远期的，甚至是在治疗结束多年以后。因此，急性早幼粒细胞白血病患儿应注意复查随访。在一定年龄后要注意进行癌症筛查。

儿童急性早幼粒细胞白血病尚无确切的预防方法。家长可注意避开与白血病风险相关的环境因素。同时可留意儿童急性早幼粒细胞白血病的早期症状，一经发现，及早就医，做到早发现早治疗，争取最佳的治疗效果。

首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心主任医师周翾
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