江华主任:移植对生育能力的影响涉及年龄和性别

文章来源:向日葵儿童 作者:吴培煌 责任编辑:maixm 时间:2021-07-09

每年4月15日-21日是中国抗癌协会倡议发起的全国肿瘤防治宣传周,今年已是第27届。

2020年,由深圳市拾玉儿童公益基金会选送的十二家小儿肿瘤科普教育基地,在中国肿瘤学大会(CCO)上正式授牌,共同探索系统化、标准化的儿童肿瘤科普落地模式。

本次宣传周期间向日葵儿童联动12家小儿肿瘤科普教育基地共同举办了系列主题直播活动,为更多普通家庭和患儿家庭带去专业、全面、多元化的科普内容分享,希望孩子们都能及时接受规范化治疗,少走弯路!

视频转码 | 刘鑫达
编辑 | 吴培煌
编审 | 左佳
专家审核 | 江华
广州市妇女儿童医疗中心
儿童血液肿瘤科主任医师
校对 | 姜姜





本次系列直播活动主题涵盖儿童实体肿瘤、儿童白血病、儿童淋巴瘤、儿童肿瘤放疗和儿童肿瘤营养等12个专题,共计回答了超过150个家长提问,观看人次超过23万,本次肿瘤防治宣传周系列直播活动圆满落下帷幕。

广州市妇女儿童医疗中心儿童血液肿瘤科的江华主任在4月14日下午4点进行了“儿童白血病移植”的专场直播,让我们一起来回顾一下江主任在直播中都给我们科普了哪些儿童白血病移植的知识吧。




1哪些白血病患儿需要做造血干细胞移植呢?

造血干细胞移植在血液系统疾病的适应症,是随医疗技术的进步而不断调整的。

儿童血液系统恶性疾病就包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、幼年型粒单细胞白血病等。

虽然都是恶性血液病,但发病机制和细胞来源类型并不完全一样,具有各自的特性。在治疗时要根据不同分型的特性去选择治疗方案。

此外,骨髓移植作为治疗白血病的一种手段,并非第一线治疗方案,通常是化疗效果不好或者本身不适合常规化疗的情况下才会选择。

目前,肿瘤性疾病的治疗不局限在寻找单个特效药,而是多药联合的方式。几十年来化疗方案不断优化,新治疗手段及治疗检测手段不断加深我们对白血病的认识,也让临床治疗手段更丰富。

最近较为热门的靶向药物和CAR-T等免疫疗法也逐步进入到了儿童白血病的领域。

儿童白血病最常见的是急性淋巴细胞白血病,它占整个儿童白血病的75%左右。

总体来讲,现在国内外白血病急淋化疗的治疗方案已经趋同,即化疗方案中几个主要药物组合是相似的,只是使用剂量、使用时间、监测时间点不完全一致,但总体生存率都相近。

急淋总体无病生存率可以达到80%以上;其中,T细胞系急淋在儿童急性淋巴细胞白血病中占有比例较低,只有25%左右,其无病生存率相对差一点,约60%-80%;而B细胞系急性淋巴细胞白血病无病生存率相对较高,普遍能达到80%以上。

有报道St. Jude儿童医院通过个体化化疗,能够让白血病患儿达到92.5%的长期存活(5年生存率)。

但必须指出,目前包括欧美其他国家的医院也无法重复这一生存率。因为做到这一点要求太高。

比如,患儿出院后由医院提供专门的住宅居住并实行统一管理;对空气洁净度、饮食管理的标准非常高,甚至出门都有医院专车接送——这些措施都是在避免治疗后相关死亡的发生,比如感染。

综合上述,对急性淋巴细胞白血病,首选化疗而非造血干细胞移植。除非一些特殊基因突变的高危患儿;多数情况下要根据患儿化疗反应来选择:如微小残留病变(MRD)持续较长时间不缓解或干预之后仍保持较高水平(不能转阴),或化疗后根本不能缓解——这些情况下,就要早点考虑移植的事情。

对治疗后复发的患儿,根据复发时间在治疗三年内还是三年后来考虑是否进行移植。

治疗三年内的复发,我们分两种不同情况:一是在化疗结束后根据疾病状态来决定是否进行移植;二是挽救治疗,即在化疗一定时间内选择合适的时机尽快做移植治疗。

如果是治疗三年后复发,我们通常不会选择移植。因为统计数据显示,这类患儿通过再化疗获得缓解和长期无病生存率的机率较高。

进行移植是没办法的办法,如果单用移植来治疗,生存率只有60%左右。业界普遍共识是:化疗能获得较好效果就不要冒险做移植;移植治疗效果并不比化疗更好时,不推荐一开始就进行移植。

对急性髓细胞性白血病(AML),其治疗失败的主要原因是复发。无论是加强诱导缓解化疗、延长化疗时间或增加维持治疗等,AML近几十年来长期生存率并无太大改变,约40%-60%。

这种情况下需要通过其他治疗手段来提高生存率。如何减少复发是治疗该疾病的一个关键因素,移植能够显著降低其复发率。

AML最常见的复发时间是一年内;其次是一年半左右复发;两年内不复发则90%可能不会复发;三年内不复发则99%不会复发。

为了预防复发,有机会能做移植的孩子鼓励做移植。但是低危型AML不首选移植,因为移植毕竟风险高且花费比较大,如果通过化疗生存率能达60%以上,没有必要一开始就进行移植。

高危型AML移植的必要性毋庸置疑,但不如中危型AML做移植获益多;中危型AML单纯通过化疗的生存率就比较高,但其最大问题是复发,而移植就是预防复发的重要手段。

有研究证明,中危型AML通过移植能预防复发使得长期无病生存率提高到60%-70%。

幼年型粒单细胞白血病(JMML)目前主要分为五个基因类型,包括NF1/KRAS/NRAS/PTPN11/CBL。

其中NF1基因突变患儿推荐移植;KRAS/NRAS基因突变的部分患儿化疗治疗效果还可以,但目前较推荐移植;PTPN11基因突变的患儿则一定要移植;CBL突变类型,一般化疗的效果还可以,不考虑首选移植;对于这五个常见基因突变之外的其他类型是否进行移植目前尚不明确。

需要说明的是,JMML是否进行移植的一些结论是基于一定治疗手段的结果获得的,早期的移植是采用了Bu/Cy+ATG方案,生存率约百分之五六十。

最近几年采用PTCy(后置环磷酰胺)方案,两年内生存率可达百分之八十。随着数据的积累和医学的进步,可能治疗时机的选择、类型选择及治疗方案的选择等都会有些更新及修改。

慢性粒细胞白血病(CML)过去都是选择移植,但患者冒风险大,花费多且效果不好;2000年后随着治疗手段进步,CML治疗不首选移植。

因为对儿童患者,我们更考虑长期治疗效果和较好的生存质量。但随着治疗的进步,一些指南的结论也需要不定期地修正,以适应最终要治疗儿童白血病获得较好长期存活率和生存质量的总目标。

骨髓增生异常综合征(MDS)是克隆增生异常的疾病,化疗效果不好,必须进行移植。

MDS具有高度演化的能力,会演化成白血病,最常见是急性髓细胞性白血病(AML),偶尔会演化为急性淋巴细胞白血病(ALL)或其他肿瘤。一旦成为其他肿瘤就称为继发肿瘤,即便进行移植效果也很差。

因此,如果诊断为MDS建议尽早移植。




2造血干细胞移植了有哪些副作用呢?应该怎么应对?

移植过程相当于在一块地种庄稼。生病的机体像长满杂草的土地,我们想办法把杂草拔干净,松土壤,施肥料,再把需要的庄稼种下去长回来。

庄稼成长过程中,原来被清除的东西因为更适合在这片土壤上生长,它有可能会重新长回来并把种下去的庄稼挤掉。

在这种情况下,移植后的定期监测很重要。需要定期监测移植细胞生长、细胞造血功能重建、免疫重建等有没有受到患儿本身细胞的干扰。

移植前的预处理方案相当于松土的过程,首先将骨髓清空腾出空间,外界细胞进来才有足够的生长空间;其次要想办法摧毁掉患儿自身的机体免疫,其过程就好比侵占他人地盘肯定会受到阻碍,这个阻碍主要就来自患儿自身的机体免疫。

机体免疫力越强,移植失败的风险就越大。单纯清空骨髓而免疫还存在的话就会影响骨髓植入,必须进行免疫抑制——双管齐下,才能保证植入获得成功。

整个过程中的药物都有一定毒副作用,其他组织细胞也会受到相应的损害。但全身各器官修复能力不一样。肝脏可能在短时间内修复,但肾脏和内分泌系统则不一定。

移植前用药尚存在一些问题,比如马利兰:一是中毒剂量和起效剂量很接近,很难把握好最合适的剂量,即便剂量合适也不能保证发挥清髓作用的时候没有副作用。

二是在整个过程中,其他药物在发挥辅助强化作用时,不能保证药物之间绝对不存在互相的干扰。

第三,不同年龄、不同体重,药物剂量会不一样,药物剂量过高不仅仅导致生育问题,有可能还会引发其他问题如血栓性微血管病的发生风险增加。

而用药剂量和用药时间不合适也会增加植入失败的几率或复发风险,根据不同疾病类型,医生会想办法对用量和时间进行优化调整。


3造血干细胞移植前的预处理会不会影响孩子未来的生育功能?

药物对生育能力的影响涉及年龄和性别。

儿童脏器发育及脏器功能并没有成熟和完善,所以在治疗上有年龄段界定。儿童分新生儿、婴幼儿、学龄前、青春期等。

青春期最常见问题是第二性征(性别特征)的发育,第二性征受内分泌系统影响,在行为、思维上得以体现。

孩子在青春期前、青春期及青春期后做移植,它面临的生育风险不一样,且男女有别。

女孩子卵巢形成时卵子个数就固定下来,它在青春期时形成卵泡,如果移植发生在青春期或青春期后,卵泡面临着被化疗药物攻击而失去功能;若移植发生在青春期之前,理论上化疗强度不是特别强的话,生育能力还是有希望得到保留的。

目前我们医院妇产科、生殖中心及脐血库正联合进行新技术的研究,即化疗前取出卵巢组织冻存,待移植后化疗停药后再将卵巢组织送回去,以避免卵巢组织受到药物打击。

因为卵巢组织里的免疫细胞较少,诱发移植物抗宿主病(GVHD)及其他问题的机率比较少,保留一定生育能力是可行的。

男孩子的精子是不断再生的,意味着它对移植前预处理的抗击打能力会相对强得多。一般我们会尽可能在青春期前进行移植;青春期移植的有相当一部分患儿可以保留生育能力。

整个过程中医生对方案的把握非常重要。通常我们用三天BU方案再加其他药物来强化清髓作用同时减少药物毒性叠加,既保证移植植入又减少对内分泌和生育方面的损害。

本次直播系列活动,每位专家都相当于出了一次“云”门诊,为全国范围内的家长们提供了与顶尖专家一对一交流的机会。后续我们也会继续发布每场直播的科普知识文章,让更多家长从中获益。

向大家介绍本期志愿者



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