复发/难治性横纹肌肉瘤为什么会难治?

文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵儿童 时间:2018-10-10

        本期志愿者:

        祁冰,大连广播电视台

        februarylan,兼职翻译

        gogo,产品经理

        冯顺钰,南方医科大学

        园林,期刊编辑

        松鼠,互联网教育公司运营

        本文摘录自“向日葵讲座”第20期,主讲嘉宾:王景福




        王景福,天津医科大学肿瘤医院 儿童肿瘤科副主任医师

        天津医科大学,肿瘤学博士;日本大阪大学附属病院小儿外科访问学者; 中国抗癌协会儿童肿瘤青年专业委员会副主任委员;中国抗癌协会天津市儿童肿瘤专业委员会委员

        1999-2002年就职于天津市儿童医院小儿外科,从事儿童先天畸形、创伤、肿瘤、感染等相关外科工作,2002年后就职于天津医科大学附属肿瘤医院,从事儿童实体瘤的手术、化疗、放疗及生物治疗,对各种儿童实体瘤(神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、生殖细胞瘤、软组织肿瘤等)及淋巴瘤的综合治疗有一定的心得和经验。




(图片来源:unsplash)

        横纹肌肉瘤是儿童期最常见的软组织肿瘤,因其临床表现、病理改变以及发病部位的多样性,也成为儿童肿瘤中最复杂的一种。
        横纹肌肉瘤对化疗和放疗都比较敏感,但单一治疗效果差,需要肿瘤内科、外科、放疗等多学科联合的综合治疗。
        面对如此复杂的疾病、如此多样的治疗方法,该如何制定最有效的治疗策略呢? 又有哪些新的治疗方法可以选择?向日葵讲座第20期邀请王景福老师进行了一期专题讲座,这篇文章就是根据王老师的讲座内容整理而来。

        

      初治横纹肌肉瘤是什么?如何治疗?


        横纹肌肉瘤是儿童最常见的软组织肉瘤,按传统依形态分类分为胚胎型、腺泡型和间变型(在成人把间变型叫做未分化型,而儿童更习惯用“间变”这个词语)。


        治疗之前要对患儿进行危险度分组。危险度分组的依据一个是术前的TNM分期,TNM分期是指肿瘤的大小、淋巴结有没有转移、有没有远处转移。

        其次是手术病理分组,即手术有没有切干净,切到什么程度。还要根据术后的病理分型,也就是属于胚胎型、腺泡型,还是间变型。最后要结合年龄(小于1岁、还是大于10岁),分为低危、中危和高危。


        治疗选择分为两个目的,一个是局部控制,另一个是全身控制。局部控制的方式是手术加上放疗,全身控制就是化疗。化疗的核心方案是VAC方案,就是三药方案(长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺),这几年因为高危组VAC的效果差一些,因此把拓扑替康和伊立替康加进来,组成VTC方案或VIC方案。



      复发难治的横纹肌肉瘤,病理分型和分子特征是什么样的?


        新的病理分型大概分以下四种:第一个是胚胎型,第二个是胚胎伴有间变成份,第三种是腺泡型,第四种是梭形硬化型(这个类型在传统分类归到胚胎型,现在把它单独的列出来)。

        在新的分型中,胚胎型的基因突变有以下特点:一个是大片段的染色体丢失或获得,还有就是高突变率,再一个是基因组不稳定。人体细胞中有46条染色体,这些染色体是遗传物质,它们控制着人体的生长发育,因为某些原因,一些染色体片段会丢失或者重复出现,这就会导致疾病的出现,比如我们熟知的21三体综合征,就是因为多了一条21号染色体导致的。

        染色体是由一个个的基因组成,正常情况下,基因组的结构和组成是稳定的,如果基因组不稳定,就容易发生结构和序列变化,导致疾病的产生。
        

正常人体内的23对染色体​

        胚胎型的突变率高、基因组不稳定,这种类型的肿瘤对免疫靶向药物反应比较好,比如说PD-1、PD-L1靶向药物或许会对这组病人有益。胚胎型合并间变型:这一类病人常带有TP53胚系突变,有遗传倾向。

        胚系突变是指生殖细胞上发生突变,也就是精子或者卵子发生突变,这种情况会导致后代的基因组发生变化。TP53是一个重要的肿瘤抑制基因,如果TP53基因发生突变,细胞中其他基因发生突变的概率会大大升高。腺泡型:最大特点是基因融合。临床经常检查的靶基因是PAX3/PAX7-FOXO1融合。但这类病人的基因突变负荷不是很高,PD-1或PD-L1靶向药物可能效果不好。


        当两个基因分别断成两半,并且发生了错误拼接时,就有可能形成新的基因片段,这就叫做融合基因。梭形硬化型横纹肌肉瘤:这种是新的分类,预后和基因改变与年龄相关,低龄儿的预后相对好一些,高龄儿的预后会差一些。 


      横纹肌肉瘤复发/难治是什么原因?


        第一,肿瘤本身的原因,有的肿瘤患者先天耐药。腺泡状横纹肌肉瘤表现尤为明显,这类病人很难治疗,是肿瘤本身的特点。

        第二,治疗不规范,临床上药物组合比较单一,尤其是对于高危组,可能两药组合,有时是单药,或者是因为担心剂量太大患儿受不了,人为的降低剂量。

        还有就是随意延长化疗周期(我们主张21-28天,不超过28天,尽量28天进行下一个疗程化疗,国内有的单位会延长到40-50多天),这些都是不好的。

        第三,治疗模式的转换和衔接不科学,比如什么时候该手术、什么时候该化疗、什么时候该放疗,应该有一个顺序,每个病人都不一样,医生应该有综合的判断。


        第四,很多医院的内科、外科、放疗科是分开的,各科之间交流不够充分。比如说内科化疗后转给外科,外科做完手术,切到什么程度,哪个地方有问题,像这样的情况,应当跟内科医生,尤其是放疗科的医生沟通,这样制定放疗计划的时候就可以在这方面加强。

        (本期讲座内容整理未完待续)


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