广谱抗癌新药拉罗替尼,能治疗儿童癌症么?

文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵前沿小组 时间:2018-12-21

原创: 向日葵前沿小组 

作者 | Ethan,马什菲尔德诊所儿科住院医师;

周叶斌,AbbVie 研发人员;

霍子荷,瑞士巴塞尔儿童医院肿瘤病理博士在读

(排名不分先后)


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  炒得那么火热的广谱抗癌药到底叫什么?

  最近报道的热门“广谱抗癌药”是由一家叫Loxo Oncology的生物制药公司研制,与拜耳制药一起开发、推广的针对NTRK融合基因的小分子抗癌药。
  Vitrakvi(拉罗替尼,Larotrectinib)获得FDA批准上市。

图片来源:FDA网站

  在各大新闻中,这个新药有好几个名字:Loxo-101、Larotrectinib、Vitrakvi,还有中文名拉罗替尼。
  它到底该叫什么呢?
  Loxo-101是临床试验阶段时这个药的代号。这样的代号是制药公司自己为未上市的研发产品取的,上市之前一般都会用这个代号(比如未上市前的临床试验)。
  拉罗替尼(Larotrectinib)是药物分子的名字。每个药都会有起到治疗作用的分子(可以是小分子化合物,也可以是抗体),这个分子就会有自己的名字。Loxo-101中起治疗作用的分子就叫Larotrectinib,翻译过来就是拉罗替尼。
  这里给大家介绍一个常见药物分子的命名规律,拉罗替尼(Larotrectinib)英文里最后的nib代表了它是小分子的激酶抑制剂,很多药物的名字最后是nib,比如《我不是药神》中的神药格列卫,药物分子名就是伊马替尼(Imatinib)。
  而Vitrakvi则是Loxo与拜耳为这个新药选择的商品名。药物上市后会以商品名流通,也就是我们一般在药品外包装上看到的名字,商品名的启用和药物通过审批是同步的。
  在药物上市后,研发时期的代号就停止使用了,所以说以后这个药一般就会以Vitrakvi(拉罗替尼,Larotrectinib)的形式出现,既包括了商品名也表明了成分。
  最后总结一下,这个批准的抗癌药原来有个代号叫Loxo-101,现在上市的商品名叫Vitrakvi,最后起治疗作用的化学分子是拉罗替尼(Larotrectinib)。
  在国内,一般我们就把这种药叫做拉罗替尼。

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  拉罗替尼是怎么发挥作用的呢?
  既然拉罗替尼是针对NTRK基因融合的药物,那么,到底什么是NTRK呢?
  首先我们来看一下神经营养因子(NT)。神经营养因子是一种对于神经细胞的存活、生长、发育都很重要的蛋白质。但是,要想发挥这些重要的作用,神经营养因子首先要和神经细胞表面的另一种蛋白质结合。
  按照目前已知的信息,这种蛋白质包括两种类型,其中一种叫酪氨酸受体激酶(TRK),它和神经营养因子结合的力度很强,因此对我们非常重要。
  酪氨酸受体激酶对应的基因叫做NTRK基因,它包括NTRK1、NTRK2、NTRK3基因。一般来说,NTRK基因的活性在细胞内是被精密调控的。
  但是NTRK融合基因在细胞内就会不受控制,因此会促进肿瘤的发展。
  在1982年,科学家们首次在结肠癌中发现了NTRK1的融合基因,即NTRK1基因和另外一个基因融合在了一起,成了一个基因。
  科学家们发现,这个NTRK1融合基因的存在可以增加细胞癌变的概率。此外,临床前试验以及临床试验的实验数据都表明,在有NTRK融合的肿瘤组织中, NTRK的抑制剂可以有效地抑制肿瘤的发展。

图片来源:Unsplash

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  拉罗替尼是多广谱的抗癌药?
  先澄清一下很多人对于“广谱”的误解。一说“广谱”,大家就觉得可能是这个药什么癌症都能治,其实是不准确的。
  传统的癌症分类是根据肿瘤的发生位置来分的,比如在肺部就是肺癌,在血细胞就是各种白血病。以前的抗癌药一般也是根据这种分类进行研发,所以就有了这个药是治肺癌的,那个药是治乳腺癌的。
  拉罗替尼的批准是针对有NTRK基因融合的肿瘤。这些肿瘤可能发生在人体的任何位置,如果按癌症传统的分类来看,就会覆盖到多种癌症,所以才有了“广谱”的说法。
  但是,NTRK基因融合在所有肿瘤中的发生率有多高呢?
  其实NTRK基因融合是一个相对罕见的靶点,符合标准的人群大概不到所有癌症患者的1%。换个角度想,如果我们完全用肿瘤的分子标记来分类癌症,那么拉罗替尼就成了一个单一分子标记的药物,一点也不“广谱”了。

NTRK1融合突变在多种类型的成人和儿童肿瘤中的突变率

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  拉罗替尼对儿童肿瘤有用吗?
  。在一项包括婴儿纤维肉瘤、软组织肉瘤、乳头状甲状腺癌在内的24例儿童肿瘤患者的一期临床试验中,使用了拉罗替尼之后,有NTRK基因融合的肿瘤患者客观缓解率达到了93%。
  这就是说,其中有93%的患者在用药后肿瘤缩小到了一定程度,并保持了一定的时间。
  这里值得一提的是婴儿型纤维肉瘤。这是一种生长很快的软组织肉瘤,大部分在1岁前发病,传统治疗中有部分儿童因为肿瘤太大、无法有效切除就需要截肢。
  1998年,科学家就发现了一种NTRK基因融合突变(ETV6-NTRK3)和这种肿瘤的发生密切相关。在上述的这项临床试验中,其中就有两位婴幼儿因为肿瘤缩小而获得了保全肢体的机会,生存质量没有因此受到影响。


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  如何检测NTRK融合突变呢?

  既然拉罗替尼只对有NTRK基因融合的肿瘤有作用,那么我们怎么知道患者是否能使用这个药物呢?现在,很多技术手段都可以成功地检测出NTRK基因融合了。
  比如,FISH(原位荧光探针杂交)和PCR(聚合链式反应)。这两种方法检测速度快,价格也相对便宜,但是每次只能检测一种NTRK基因融合。
  对于那些复发性的并且NTRK基因融合频率高的肿瘤,NGS(二代测序技术)则是更好的选择。
  临床上常用的检验手段——免疫组化(IHC)也可以用来检测TRK基因在肿瘤组织中的表达情况,进而作为NTRK基因融合可能存在的指标。如果患者有需要,可以直接咨询主治医生是否有合适的公司在开展相关的业务。

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  目前有哪些医院、哪些肿瘤在使用拉罗替尼这种药物?
  目前可以查证的拉罗替尼正在进行的两个临床试验:
  1.   A PediatricMATCH Treatment Trial :49家医疗机构参与的国际多中心2期临床试验,研究拉罗替尼在多种儿童实体肿瘤、非霍奇金淋巴瘤和组织细胞增生疾病中的有效性。(常见组织细胞增生疾病一般包括朗格汉斯细胞组织细胞增生症,海澜组织细胞增生症等。)
  2. SCOUT trial:美国112家医疗机构参与的多中心1/2期临床试验。研究拉罗替尼在进展期儿童实体肿瘤和原发性中枢神经系统肿瘤中的作用和安全性。(常见原发性中枢神经系统肿瘤一般有胶质瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤等。)

作者有话说:
  拉罗替尼是癌症药物研发与治疗的一个突破没错,但大家千万别以为这个是找到消灭癌症的神药了。
  虽然我们还不知道实际应用中具体哪些肿瘤更有可能获益于拉罗替尼,但我们可以对多种实体和血液肿瘤进行检测,从而为发现这种突变的肿瘤患者提供更好的治疗机会。

参考文献:
1.  Cocco E, Scaltriti M, andDrilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(12):731-47.
2.  DuBois SG, Laetsch TW, Federman N, TurpinBK, Albert CM, Nagasubramanian R, et al. The use of neoadjuvant larotrectinibin the management of children with locally advanced TRK fusion sarcomas. Cancer. 2018;124(21):4241-7.
3.  Knezevich SR, McFadden DE, Tao W, Lim JF,and Sorensen PH. A novel ETV6-NTRK3 gene fusion in congenital fibrosarcoma. Nat Genet. 1998;18(2):184-7.
4.  Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, TurpinB, Federman N, Albert CM, et al. Larotrectinib for paediatric solid tumoursharbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label,phase 1/2 study. Lancet Oncol.2018;19(5):705-14.
5.  Moreno L. An active drug for TRK-positivepaediatric solid tumours. Lancet Oncol.2018;19(5):594-5.
6.  Rolfo C, Ruiz R, Giovannetti E, Gil-Bazo I,Russo A, Passiglia F, et al. Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALKinhibitor. Expert Opin Investig Drugs.2015;24(11):1493-500.
7.  Stransky N, Cerami E, Schalm S, Kim JL, andLengauer C. The landscape of kinase fusions in cancer. Nat Commun. 2014;5:4846.
 8.  NTRKfusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(12):731-47



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