分子靶向治疗对神经母细胞瘤好用吗

文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵儿童 时间:2018-10-11

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        本文摘录自“向日葵讲座”第13期


        主讲专家:王景福 副主任医师


        天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科副主任医师。中国抗癌协会儿童肿瘤青年专业委员会副主任委员,中国抗癌协会天津市儿童肿瘤专业委员会委员。



        整理:张美超、王博、李佳、冯顺钰、李凤临、赵翔、刘璞、祁冰、鲁聪聪、刘宇静、李治中(菠萝)


      分子靶向治疗在成人治疗方面特别热,儿童能不能借鉴用这个?


        实际,我对神经母细胞瘤的分子靶向治疗,一直不抱有特别乐观的态度。了解神经母细胞瘤的人就知道,它不是很乐观,因为它的突变即它的外显子突变,频率特别低,而且可重复性也比较低。什么意思呢?

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        就是你很难说哪一个基因突变对神经母细胞瘤的发生是有决定关系的。不同患儿的肿瘤细胞,基因突变的种类特别多样,你很难找到一种和它相关的。

        包括ALK基因,突变率算比较高的,大概也就9%的病人会出现。所以针对ALK进行治疗的话,就算都有效,也就9%的人可以用,但也未必能达到这样的程度。

        它的基因可重复率,不像有的癌细胞,比如腺泡型横纹肌肉瘤,FOXO1基因有80%都发生融合突变。那个靶向治疗如果针对FOXO1的话,临床治疗的价值就比较大。

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        还有就是,神经母细胞瘤经常会有大片段的变化,比如一个染色体长臂或短臂的丢失。这个如何靶向治疗?涉及的基因成千上万个,甚至更多,很难知道哪个基因跟神经母发生相关。

        再一个,涉及到的基因编码的蛋白,大部分都是转录因子。转录因子这个概念对患儿家属可能不太明白。

        我简单举个例子,细胞都有细胞膜,中间是细胞核,之间是细胞质,就像鸡蛋一样,鸡蛋壳——细胞膜,鸡蛋清——细胞质,鸡蛋黄——细胞核。大部分神经母细胞瘤涉及到的基因突变都是转录因子,它是位于细胞核内,就是鸡蛋黄内。现在靶向药物治疗的小分子绝大部分是作用在细胞膜上,这个效率是最高的。进入到细胞核就很难了,因为它要突破细胞膜、细胞质进入到细胞核,效率就特别低。所以这是神经母细胞瘤分子靶向治疗的一个难点。


这个整体为一个细胞,外膜为细胞膜,中间紫色的球状物为细胞核,细胞核和细胞膜之间为细胞质。​

(图片来源:视觉中国)​


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        还有,我一直说“基因进化”。这是所有肿瘤细胞的一个特征。就像自然界的动植物进化一样,肿瘤细胞也是在进化的,在分子水平上会有体现。比如原发灶、转移灶,在做基因检测的时候,基因突变的种类也不一样。转移灶可能就表现得更恶了,会有新的基因突变。这就是基因在进化,适者生存。


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        还有一种,原发灶治好了,后来又复发,复发的跟最初的病变做一下基因检测的话,会发现复发的又有新的基因突变,变得更强。道高一尺,魔高一丈,就是这样,你的分子靶向刚找到,后面又有新的突变了,根本解决不了。


        如何看待分子靶向治疗?


        神经母细胞瘤是不是绝对就不能用分子靶向治疗?我觉得目前还有几个靶点值得用。


        一个是ALK,克唑替尼(注:Crizotinib,又称赛可瑞,是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂)这种小儿用的药物已经上市,它是表达在细胞膜表面。


        还有个TrkB,一个不好的神经营养受体的激酶,也是表达在细胞膜上。但即使将来会有靶向药物,大家也要冷静看待分子靶向治疗的地位。


        我一直认为分子靶向治疗就是一个“桥梁”作用。当我们肿瘤负荷特别大的时候,我们用常规方法控制不住,比如说病人复发、量特别大、常规方法无能为力的时候,如果它确实有特异性的基因突变,又有现成的分子靶向的小分子药物,那你就可以用,很快地把肿瘤负荷降下来。


        但是一定要有后续的方法,比如说手术、移植等,需要这些方法跟进接替。因为它是无法达到一个持久性的效果。有可能一两个月有效,有时候半年有效,或者一年,但它不会终身有效。


        持久性的问题是分子靶向治疗的一个困境。这个怎么理解呢?就像肿瘤它总是要进化,你给我药物我就要想办法对抗你。


        我举几个简单的如何对抗的机制,但并不是所有的,它其实很复杂:


        比如你要攻击突变基因编码的蛋白,它本身是一个信号活化通路关键的受体,用分子靶向药物把它阻断了,即把信号通路阻断了,它的增殖活性就会降低,细胞开始死亡。但是它要适应,这个基因又会发生新的突变,这样前期使用的小分子靶向药物就没有作用了;


        还有一种,它旁边还有别的信号通路,就是说我绕开你,短路,正因为别的信号通路开放了,肿瘤的增殖活性依然还在,所以你就消灭不掉;还有一种,数量级开始增加,你不是要阻断我嘛,我就通过扩增,增加受体个数,给予的小分子的量不足以阻挡我所有的受体,信号通路还在开放。



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