“抗HIV”婴儿,本不应承受这种风险

文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵儿童 时间:2018-12-01


        作者(排名不分先后):

        子荷:巴塞尔儿童医院,肿瘤病理博士在读;

        王冠琳:中国科学院遗传与发育生物学研究所发育生物学博士;

        赵冰清:斯坦福大学,遗传学及基因组学博士后在读;

        严青:迈阿密大学生物学博士,杜克大学心理学与神经生物系博士后。


        2018年11月26日,一对历经了抗HIV基因编辑的婴儿来到了这个世界。他们是首例经过基因编辑的人类。

        但是,他们的新生,伴随的却是不确定的收益,以及确定的重大风险。

        在贺建奎团队完成的这一项目中,有以下几个方面非常值得质疑:

        1. 技术上存在重大风险。

        1)所使用技术可能会造成未知突变,有重大风险。

        该项目中用到的CRISPR技术是一项基因编辑技术。它可以对目标基因实行“编辑”,即对该基因定点精确地进行修改或敲除。

        “基因敲除”是生物学术语,指的是把某一基因从基因组上移除,或者把它破坏掉,让它完全无法行使功能。

        这一技术本身已经很成熟了,早已在体外实验的人类早期胚胎中成功应用。

        但这项技术目前存在的最大的安全性问题是脱靶问题,即它会在基因组中很多非目标的地方造成许多未知的突变。

        更可怕的是,一般的测序方法很难检测出这些突变。

        正是因为这一巨大风险,尽管全世界许多科学家都了解基因编辑预防疾病的美好可能,但一直没有真正付诸实践。

        因此,新闻中的这对宝宝,其基因组上可能有着许多不为人知的突变。而没有人能够保证,这些突变是否会造成他们未来健康上的隐患,甚至增加癌症等疾病的可能性(毕竟癌症发生的原因就是产生了致癌的突变)。


        2)未编辑成功的孩子平白承受风险巨大的未来。

        根据美联社的报道,双胞胎中有一个孩子没有编辑成功。也就是说,这个孩子无法得到任何潜在的抗HIV的好处,但却要承受同样巨大的突变风险。

        3)造成的未知突变会遗传。

        其实,在此之前,基因治疗技术——比如腺病毒载体、CAR-T等,已经得到了广泛的认可并已在患者中使用。但这些技术所修改的只是体细胞的基因,不会影响生殖细胞,因而造成的变化不会遗传给后代。

        但是,在这一项目中,按照新闻里的说法,基因编辑是在受精卵阶段进行的,因此极有可能让两个孩子的生殖细胞也携带了所有的突变——也就是说,无论是目标基因的改变,还是那些脱靶造成的未知突变,都会遗传给他们的孩子。

        如果这些突变造成了某种疾病,那么他们的孩子也同样会遗传这些致病突变。

        2. 从预防HIV的角度,两个孩子完全没有进行基因编辑的必要性,基因编辑的风险远大过收益。

        1) 有经过验证且效果很好的其他方法来防止两个孩子染上HIV——目前HIV母婴阻断有效率高达98%以上,可以防止新生儿感染HIV。

        2) 该项目中编辑的基因对阻止HIV感染的有效性尚不明确。

        这个项目中的目标是把一个叫做CCR5的基因删掉一段,让这个基因少掉32个碱基对,变成一个叫做CCR5Δ32的变体。

        CCR5是一个和免疫相关的基因,和HIV的某些毒株入侵人体的过程有关。

        而CCR5Δ32这个变体在自然界中是存在的,其携带者确实对HIV的某些毒株有更强的抵抗力——但只是部分毒株,不是全部。

        很不幸的是,中国目前最流行的HIV毒株对CCR5的依赖并不强,因此这一改变并不能保护中国的孩子们免于感染HIV。

        3)CCR5Δ32有其缺点。

        CCR5Δ32可能会带来一些副作用,比如被西尼罗河病毒感染后症状更严重,再比如会增加发生蜱媒脑炎的可能性。

        并且,关于CCR5Δ32的研究目前集中于西方人,我们完全不清楚它在中国人里会不会带来更多的副作用。

        3. 该项目注册审批极不规范,更不符合伦理

        1)临床试验登记信息扑朔迷离。

        有关新闻稿中登出过一个该项目在中国临床试验注册中心(www.chictr.org.cn)的注册信息,注册日期为1990年1月1日。


        但截止至今日凌晨3:50(注:撰文者为海外葵花籽,通宵查阅文献撰写文章,此处为美国东部时间,下同),葵花籽们一直无法在中国临床试验注册中心搜索到该项目信息,唯一搜到的和CCR5有关的项目是上海的一项关于胃癌的临床试验。


        同时,我们在药物临床试验登记与信息公示平台(www.clinicaldrugstrials.org.cn)上找到了该项目的注册信息。注意:是“补注册”。


        项目负责人为贺建奎,而注册联系人为深圳大学第三附属医院的覃金洲。

        仔细看的话,他们于2018年10月18日进行的第一次补注册,而后又进行了两次修改。


        而且,首次补注册时的信息显示,注册的是一个不孕相关的项目,与新闻里的项目相差十万八千里。


        有趣的是,凌晨4点之后,葵花籽突然在中国临床试验注册中心找到了这个项目的注册信息,注册时间为2018年11月8日。


        总之,比较确定的是,这个项目在新闻中所说的开始时间(2017年)时并没有注册临床试验。且最开始的项目描述与实际进行的项目严重不符。

        2)伦理审批疑点重重

        此前新闻中广为流传一张来自深圳和美妇儿科医院的伦理审批申请表。


        但没过多久,就传出了辟谣消息。


        不过值得玩味的是,贺建奎于2018年11月8日在中国临床试验注册中心注册的项目信息里,放的依然是这张被批伪造的伦理审批申请表。

        而我们通过在药物临床试验登记与信息公示平台上查到的临床试验补注册,找到了深圳第三人民医院覃金洲于2017年提交的伦理审批申请表。


        我们目前不能完全确定这是否就是贺建奎所负责的项目的伦理审批申请表。

        不过,这份表中的实验内容和覃金洲与贺建奎在药物临床试验登记与信息公示平台上第一次补交的项目注册信息高度重合,项目描述一模一样。

        因此,二者很有可能是相关的。

        如果上图中的表格确实是基因编辑“抗HIV”婴儿项目的伦理审批申请表,那么该项目就是按生殖医学项目审批的,所描述的试验也是在废弃胚胎中展开的,和如今在健康胚胎中进行的试验完全不一致。

        总之,这个项目的伦理审批文件模糊不清,甚至存在着伪造审批签名和审批项目与实际项目不符的可能。

        这让人不得不怀疑:他到底有没有经过符合程序的伦理审批?他做的项目又究竟是否符合伦理?

        3)该项目严重违反了科学伦理和国家规定。

        通常,在一项新药进行临床试验之前,要在实验动物中进行严格的药代动力学、安全性药理和毒理研究。

        而这个项目却在动物实验已经确定CRISPR不完全安全的情况下,直接在人类胚胎中进行了试验,而且让参与实验的胚胎发育成人。

        这相当于跳过了动物实验部分,直接进行了人体实验。

        不知贺建奎做项目时有没有想过,这两个孩子是和他一样活生生的人!


        目前,科学界的惯例是,对人类胚胎的研究不得超过胚胎发育的第14天。科技部2003年的文件也规定了这样的“14天法则”,一来将对人类胚胎的研究限制在胚胎发育的14天内,二来禁止将研究用的胚胎植入任何人或动物的生殖系统。

        ——而贺建奎两条都严重违反了。

        这一切,无不昭示着:在这个项目里,没有伦理,没有底限,没有对生命基本的尊重!

        科学本是为了造福人类,若是科学变成了对一己之私的满足,对成果的追逐,那还有什么意义!

        那两个襁褓之中的孩子,尚不知自己身上发生了什么。巨大的突变可能、基因被编辑后可能的副作用、并不明确的益处……这一切都给两个孩子的未来罩上了浓浓的迷雾。而这些风险本不应由他们来承担!

        这是一件不可原谅的事。我们不敢想象,如果继续这样下去,科学研究会变成什么样?人类会变成什么样?!

        向日葵儿童强烈谴责基因编辑婴儿项目的做法,坚决反对任何违背伦理的基因编辑试验!

        同时,我们希望有关部门能够进一步完善相关法规,希望未来再也不会出现这样一出生就背负着巨大风险的孩子!

        最后,只希望,两个孩子一切安好,健康成长!


        基因编辑婴儿的消息传出后,葵花籽们也进行了热烈的讨论,大家一致认为这种为了一己之私、急功近利,对孩子们的生命不负责的行为应当受到强烈的谴责!

        下面为葵花籽讨论的一部分。

        "这件事的根本性质就有问题。这个应用案例没有伦理基础,具体技术不具有也不应该有讨论价值。过度恐慌的父母和无辜的孩子都是受害者,需要严肃追究研究者、审批者的责任。现在的生物学技术从原理上已经有可能做到很多事,但最终的应用前提一定是对生命价值的充分尊重。"

        "目前,基因剪切直接用于人类疾病治疗的试验都是专注于单基因引起的严重疾病,这种选择是基于对未知的技术风险如潜在的脱靶,以及设计改造人类基因的伦理道德的权衡。"

        "病毒感染本身是个复杂过程,涉及到整个免疫系统的反应,试图通过改造单个基因来预防某个病毒感染,在技术与伦理上都存在巨大缺陷。擅自开展人体基因实验确实很危险,也是违法的,如果是针对遗传病尚可探讨,作为预防性措施,CCR5△32缺失的人确有对HIV天然不感受性,但人体这么复杂的系统,改变基因后果不可预知,这种盲目地在人体实验是罪恶的。同时一个医院的伦理委员会有什么权力批准这种人体实验,一旦各地效仿,后果不堪设想。应立即行改干预,启动司法程序,严惩有关人员,关闭地狱之门。"

参考文献:

        1. Akcakaya, P.In vivo CRISPR editing with nodetectable genome-wide off-target mutations.Nature, 2018. 561(7723):416-419. doi: 10.1038/s41586-018-0500-9.

        2. Glass, W. G., et al. CCR5 deficiencyincreases risk of symptomatic West Nile virus infection. The Journal ofexperimental medicine, 2006, 203(1), 35-40.

        3. Kindberg, E., et al. A Deletion in the ChemokineReceptor 5 (CCR5) Gene Is Associated with Tickborne Encephalitis, The Journalof Infectious Diseases,2008. 197(2): 266–269. https://doi.org/10.1086/524709

        4. US Department of Health and Human Service,AIDS info. https://aidsinfo.nih.gov/understanding-hiv-aids/fact-sheets/20/50/preventing-mother-to-child-transmission-of-hiv

        5. Bleul, C C et al. The HIV coreceptors CXCR4and CCR5 are differentially expressed and regulated on human T lymphocytes.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,1997. 94(5): 1925-1930.

        6. 科学技术部、卫生部关于印发《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》的通知. 2003.

        7. https://www.apnews.com/4997bb7aa36c45449b488e19ac83e86d

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