想要对症下药?髓母细胞瘤如何实现精准医疗

文章来源:向日葵儿童 作者:赵冰清 郭跃龙 时间:2019-06-25


作者 | 赵冰清,美国斯坦福大学博士后
作者 | 郭跃龙,GeneCentric生物信息工程师
责编 | 严青,生物学博士
排版 | mao
校对 | 何飞、陈臻宇


  髓母细胞瘤(Medulloblastoma,以下简称髓母)是儿童最常见的脑肿瘤之一。这种肿瘤恶性程度比较高,特容易转移。对这种危险的家伙,我们该怎么对症下药,来制住它呢?
  别看髓母只是一种病的名字,但在不同病人里,髓母和髓母,其实大有不同。


  同是髓母,如何“对症下药”?


  不一样的髓母,需要不一样的治疗。首先呢,我们要给髓母分分类,也就是我们常说的分型
  分型的好处多多。以乳腺癌为例,不同亚型的乳腺癌患者有相应的治疗方案。有些患者仅需要内分泌(激素)治疗而不需要化疗,有些患者有相应的特效药(例如抗HER-2治疗),而另一些患者则需要使用毒性相对较大的化疗药。谁用哪种药最好,就是由分型来决定的。
  不幸的是,髓母目前暂时没有针对各种亚型的特效药。目前通常仅是通过对髓母病例的“难搞”程度排排坐,根据危险程度把它们分成这样几个层级(行话叫“危险度分层”):

      ▪  低危(五年生存率80%以上)
      ▪  标危(五年生存率70%~80%)
      ▪  高危(五年生存率60%~65%)

  这样,就可以根据患者所在的层级,采用最适合的治疗策略。比如对低危的患者,通常用低剂量的药物效果就不错,还可以减少副作用;但对高危患者来说,副作用就不是需要重点考虑的事情了,先上大剂量保命才最重要。
  但是,对现代的精准医疗来讲,这种程度的分层就不够了。针对髓母的精准治疗的滞后,主要的困难就在于分型。在很长的一段时间里,髓母分型都是通过组织学手段,看看肿瘤细胞的形态和特征。这种分型方法的权威是2007年世界卫生组织(WHO)发布的指南,里面把髓母分为经典型、促纤维增生/结节型、广泛结节型、间变型和大细胞型。
  然而这个分型方法实在有点尴尬,因为这些类型和临床表现及治疗方案没法完全对应。
  但最近几年的科学研究,在髓母分型方面有了突破性进展,我们可以根据肿瘤细胞表达的基因和异常的信号传递方式来分型,这样能够更精准地揭示肿瘤所需的治疗方式。


  1.对症下药第一弹:分子分型


  2016年,WHO据此又发布了一版指南,讲的是髓母的分子分型。具体来讲,就是把分类依据换了一下,换成了肿瘤细胞里致癌/抑癌基因和分子的表达,以及细胞传递信号的异常。

  说到细胞传递信号这个问题,就要介绍一个概念,叫细胞信号通路
  细胞信号通路是细胞中负责传递信息的渠道,是细胞间交流的重要方式,也是细胞对周围的信号产生反应的主要机制,类似收取包裹。
  信号通路把存有信息的“包裹”从家外面(即细胞外)取到家里面(即细胞膜以内),并且通过家里不同的“收件人”(即收取信息的各种信号蛋白),对各种“包裹”进行分别处理。如果“包裹”的内容或传递发生错误,则会导致后续处理出错,发生疾病。


  和髓母相关的主要有两个细胞信号通路:WNT和SHH信号通路。它们都对细胞的正常生长和自我更新很重要。但在异常情况下,“包裹”内的信息发生错误,使细胞过度生长繁殖,则产生了肿瘤。
  这次,指南根据一些与肿瘤生长密切相关的基因表达(如Myc,Mycn,CDK6等基因)和异常的信号通路(WNT通路、SHH通路),将髓母分成了四个分子亚型

      ▪  WNT 亚型:
  这个亚型里大部分对应的是组织学分型里的经典型。患者患病是因为基因突变影响了WNT信号通路的功能。这是预后最好的分子亚型,患者对术后放化疗敏感,长期生存率在90%以上。

      ▪  SHH 亚型:
  这个亚型的患者患病是因为基因突变影响了SHH信号通路的功能。这类患者如果组织学上属于大细胞型或间变型,预后就不太理想。如果组织学上不属于那两个类型,那就要看患者是否携带TP53基因突变:如果不携带,那么大多预后较好;如果携带TP53突变,则预后往往不够理想。

      ▪  三型:
  这个亚型通常会有MYC基因的异常,而它的危险程度要和组织学分型结合起来看:如果组织学上是经典型,那么通常是标危;如果是大细胞型或间变型,则往往是高危。这个类型的髓母整体预后不太理想。

      ▪  四型:
  这个亚型里大部分对应的也是组织学分型里的经典型,但在分子层面可能会有CDK6和MYCN等基因的异常,通常属于标危。

  有了这个分型,组织学、分子层面和危险度三者终于能够“三位一体”,得到统一。医生也可以根据肿瘤细胞的组织学和分子表达,更为精准地判断髓母的危险度,并给出更为对症的治疗方案。

  2.对症下药第二弹:甲基化分型


  所谓“食不厌精,脍不厌细”,髓母分型也要精细。2016年WHO指南里的分型尽管不错,但三型和四型还是分得比较笼统,对于疾病的发展和预后,没有很具体的指导意义。 
  于是,2017年,有科学家在《柳叶刀-肿瘤学》上发表论文,表示可以根据一种叫“甲基化”的DNA修饰信息,做出更精细的分型。


  甲基化是DNA上的一种“装饰”,但它不是为了好看,而是有着调节基因表达的作用。这种调节就好像在菜里加盐,过少则无味,过多则有损健康。甲基化异常,会使基因的表达过低或过高,都可能导致疾病。


  这次的分级是按危险程度分的,它把2016年WHO指南里的四个分型全部打散,分成了四个危险等级

      ▪  低危:

  2016年WHO指南里的所有WNT亚型。

  无转移,切除完全,无大细胞型或间变型的组织学特征,且无MYCN基因扩增的SHH 亚型。

  13号染色体缺失,且无MYC基因扩增的三型或四型。

      ▪  标危:

  2016年WHO指南里的三型或四型,且甲基化符合特定的组合。

      ▪  高危:

  2016年WHO指南里的三型或四型,甲基化没有特定的组合。

      ▪  极高危:

  发生了转移,或切除不完全,或有大细胞型或间变型的组织学特征,或有MYCN基因扩增的SHH 亚型。
有MYC基因扩增的三型。
  这个分级可就相当的细致了,它把患者的组织学、分子表达和甲基化的信息整合起来,可以精准地确定患者的危险程度,进而采取最适合的治疗方案。

  3.对症下药第三弹:染色体畸变分型


  无独有偶。2018年,《柳叶刀-肿瘤学》又发表了一项关于髓母分型的研究。这次,科学家的目的是单独细分2016年WHO指南中的三型和四型。而他们用的工具是染色体畸变
  染色体畸变是细胞中染色体的改变,包括局部结构的改变或是数目的改变。正常人有22对常染色体(1号至22号染色体各有2条)和2条性染色体。当常染色体数目发生改变时,会发生两种情况:一是某条染色体多于2条(称为多倍体);二是某条染色体少于2条(称为单倍体)。
  髓母病人中,常见的染色体数目改变有:7号染色体多倍体(多于2条7号染色体)、8号染色体单倍体(只有1条8号染色体)、11号染色体单倍体(只有1条11号染色体)。
  科学家深入分析不同染色体畸变和组合后,发现在三型和四型患者中,以下三种情况的预后是较好的,属于低危:

      ▪  患者同时有7号染色体多倍体和8号染色体单倍体;
      ▪  或者有7号染色体多倍体和11号染色体单倍体;
      ▪  或者有8号和11号染色体单倍体。

  那么,如果患者只有某一条染色体的数量改变——即只有7号染色体多倍体,或8号染色体单倍体,或11号染色体单倍体——情况会不会好转呢?
  很遗憾,不会——不仅不会更好,反而会更差。这类患者的预后不太理想,属于高危。
  在另一个完全独立的临床试验里,这些科学家们证实了这种分型方法的有效性。有了这个方法,医生就可以更好地给三型和四型髓母患者对症下药,保证患者得到最有效的治疗。

结语
“对症下药”的未来


  说了这么多,那啥时候能有对症的特效药呢?
  这些新的、更为精准的分型方法,可以让各大药厂据此设计对每一型更有针对性的药物,并进行临床试验。药物的临床试验并不容易——而很多时候,临床实验的失败正是因为药不对症。因此,精准的分型会大大加快新药的开发。
  也许在不太遥远的将来,髓母的小患者们能用上更有针对性也更有效的药物和疗法,让新技术的发展为孩子们带来实实在在的希望。

参考文献:
1.Taylor, M. D., Northcott, P. A., Korshunov, A., Remke, M., Cho, Y. J., Clifford, S. C., ... & Ellison, D. W. (2012). Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta neuropathologica, 123(4), 465-472.
2.Louis, D. N., Perry, A., Reifenberger, G., Von Deimling, A., Figarella-Branger, D., Cavenee, W. K., ... & Ellison, D. W. (2016). The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta neuropathologica, 131(6), 803-820.
3.Edward C Schwalbe, Janet C Lindsey, Sirintra Nakjang, Stephen Crosier, Amanda J Smith, Debbie Hicks, ... & Steven C Clifford (2017) Novel molecular subgroups for clinical classification and outcome prediction in childhood medulloblastoma:a cohort study. Lancet Oncology 18: 958–971
4.Goschzik, T., Schwalbe, E. C., Hicks, D., Smith, A., zur Muehlen, A., Figarella-Branger, D., ... & Clifford, S. C. (2018). Prognostic effect of whole chromosomal aberration signatures in standard-risk, non-WNT/non-SHH medulloblastoma: a retrospective, molecular analysis of the HIT-SIOP PNET 4 trial. The Lancet Oncology, 19(12), 1602-1616.



向大家介绍本期志愿者


​赵冰清


  从小立志行医的我,从北医临床医学本科毕业后,在德国海德堡大学及欧洲分子生物实验室(EMBL)读了分子生物学的硕士及博士学位,现在斯坦福大学做博士后工作,方向基因组学和精准医疗。

郭跃龙


  作为参与癌症研究的工作者,希望尽自己一份绵薄之力,把更多的信息带给中国患者。



何飞


  工程背景硕士,曾任出版社编辑。



陈臻宇


  来自福建,在深圳从事律师工作。

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