儿童肿瘤靶向药物临床试验未来以什么为标准招募患儿？

        本文主要内容编译自DuBois SG, Corson LB, Stegmaier K, Janeway KA. Ushering in the next generation of precision trials for pediatric cancer. Science 2019; 363: 1175 – 1181.

        编者按：

        2019年3月的《科学》杂志推出了儿童肿瘤专刊，我们十分欣慰地看到近年来科研界对儿童肿瘤的逐步重视。其中，有一篇综述阐述了近几年来在儿童肿瘤领域精准医学临床试验的突破。向日葵儿童将通过两期的综合总结，来带大家了解一下这篇综述里所提到的新进展。上一期，我们介绍了精准治疗儿童肿瘤的靶向药物研究领域的一些振奋人心的变化（上篇链接：儿童癌症的新一代靶向药在哪里？）。这一期，我们从药物的临床开发着手，介绍一下儿童肿瘤领域临床试验，尤其是早期临床试验方面的变化。

（一）靶向药物的儿童临床试验跟化疗药一样吗？

        如上期介绍，传统化疗药的治疗是“杀敌一千自损八百”，毒副作用严重。因此，在时间上，新药的首次儿童试验通常落后于首次人体（成人）试验很多年——只有确保了药物在成人体内安全后，才会把新药用在儿童身上——这就造成了儿童肿瘤用药在“起跑线”上就比成人落后很多。

        其次，在儿童用药剂量方面，即便开始了儿童临床试验，还需要进行大量测试和长期观察以确保儿童用药安全性。而靶向疗法与传统化疗药的一大区别就在于前者的安全性更高，往往不存在后者常见的细胞毒性，在正常治疗中很少出现严重不良反应。因此，靶向药物的临床使用剂量是根据抗癌指标或药物特性的变化所制定。

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        所以，儿童癌症的临床试验设计就可以顺应靶向药物的这些特性改进：（1）因为临床剂量很安全，所以在确定了成人使用剂量后，可能不需要等待长期的安全性考察，就可以直接开始首次儿童试验；即在新药开发的早期就可以规划儿童的临床试验了。

        （2）当进入首次儿童试验阶段，通过参考成人的临床有效剂量的制定准则，指导儿童剂量选择（换言之，不必像化疗药那样，以观测到毒性反应为试验剂量的终点）。在试验规划和设计上的这两个小变革，拉平了成人与儿童癌症临床试验的“起跑线”，可以令癌症患儿有机会受益于科学研究新进展，尽早接触到最新的临床研究用药。

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（二）靶向药物临床试验以什么为标准招募患儿？

        传统药物的临床试验多以临床诊断为标准，收集患有特定疾病，例如淋巴瘤、肠癌或肺癌的患者参与试验。而靶向药物，正如我们前文所介绍的，是对癌症特定分子靶点（例如基因突变）个性化定制的，因此病人的招募不再以癌症类别而区分了，携带特定突变的患者无论是发生肺癌、肝癌或脑瘤，都有可能从该靶向药物的临床试验中受益。

        因此，新型临床试验会倾向于通过基因突变类型，而非疾病类型选择临床试验的受试者。

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        我们都知道，儿童癌症属于罕见病，想要找到受试者已经非常困难，找到携带特定分子靶点（基因突变）的儿童患者难上加难。很多儿童癌症患者的疾病进展迅速，一旦延迟了治疗，不光患者难以及时得到最新的抗癌药物，对于医药公司而言也是损失了宝贵的病例。

        因此，试验设计需要使每一个受试者在入组后及时参与到试验里来，而不是在等待试验的时间里消耗生命。我们在这里并不赘述这些试验设计模型是如何改进的。总的来说，新的临床试验可以让患儿在疾病发展的不同阶段不同时间点都能开始试验，做到最大程度地使参与试验的癌症患儿受益。 

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（三）未来的临床试验中，会怎样“定制”靶向疗法？

        想要更好地利用精准医学，就要像“定制商品”一样，充分了解客户需求，才能对产品进行精细化和个性化的加工。

        现阶段，在绝大多数分子靶向药物的临床试验中，都会在患儿入组筛选时就进行样本采集和基因突变分析——对于科学家而言，这样的设计一方面可以确保受试者携带特定的靶点特征（例如特定的肿瘤突变），另一方面也可便于评估试验的靶向药物的有效性，做到有的放矢，而并不是盲目测试。尽管这一方法越来越普遍，但是否值得加以推广，且检查费用是否受到保险覆盖都有待讨论。

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        另一种将检查融入临床试验的方式是在病人入组后再进行基因检查，分析肿瘤的基因组成——这种方法可以确保不同受试者间使用的基因检查方法是统一的，且检查费用由试验经费所涵盖。

        无论采用上述哪种方法，在临床试验开始阶段就获得病人肿瘤基因组数据是十分必要的；随着技术的革新和价格的平民化，也可以做到探查更大规模的基因变化，加快检查基因组数据的速度，并在疾病早期就进行基因测序——这些都有助于在药物开发的关键决策点上获得基因组相关的数据。所有这些变革也必将加速科学家们对于疾病和受试药物的了解。

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（四）注册监管机构如何帮助加速早期临床试验？

        在欧洲和美国，各大药物注册监管机构都在努力帮助患儿能够尽快得到最新的治疗药物。例如，正常情况下，医生若要给患儿超说明书使用靶向药物，需要进行各种审批方能获得允许、开具处方；而法国出台了政策，允许在前瞻性临床试验中，在患儿身上使用靶向药物。这样，儿童癌症患者可以尽早接触到最新的疗法。

        又比如，美国原先的规定药厂在开发成人癌症药物时，不需要做额外的儿童临床试验。但就在2017年，美国修改了法案，提出药厂即便在开发针对成人癌症的药物时，美国食品药品监督管理局（FDA）也可以要求他们进行额外的儿童临床试验。

        从今往后，药厂的临床开发策略会依据这个法案而更加照顾到儿童癌症患者的需要。例如，美国FDA批准的首个广谱抗癌药TRK抑制剂——拉罗替尼，其儿童临床试验就是与成人同时展开的。

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结语

        总的来说，儿童癌症的下一代精准临床试验，将尽可能在药物开发早期及时招募患儿参与试验，几乎同时开展成人和儿童肿瘤患者中的试验，通过改变试验的入选标准来使更多患儿有机会参与试验。

        毫无疑问，所有这些精准临床试验设计的改进需要大家的参与：比如地方和国家的临床试验设施机构提升对儿童肿瘤的重视；同时，政府、药厂和学术界之间进行密切互动，通过多方努力，将更多的分子水平检测方法运用到临床试验，将更新的疗法尽早带给患者，使所有人从科技进步中受益。

        原review链接：https://science.sciencemag.org/content/363/6432/1175.full

参考文献：

        1. DuBois SG, Corson LB, Stegmaier K, Janeway KA. Ushering in the next generation of precision trials for pediatric cancer. Science 2019;363: 1175 – 1181.

        2. Arvinas Announces Initiation of Patient Dosing in the First Phase 1 Clinical Trial of PROTACTM ProteinDegrader, ARV-110 https://www.globenewswire.com/news-release/2019/03/25/1760002/0/en/Arvinas-Announces-Initiation-of-Patient-Dosing-in-the-First-Phase-1-Clinical-Trial-of-PROTAC-Protein-Degrader-ARV-110.htmlRetrieved March 28, 2019

        3. Target protein degradation –proteolysis targeted chimera (PROTAC). https://www.profacgen.com/target-protein-degradation-proteolysis-targeting-chimera-protac.htm Retrieved April 1, 2019.

向大家介绍本期志愿者

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林琳

        新加坡国立大学博士，现就职于荷兰皇家科学院Hubrecht研究所博士后，从事基因编辑与肿瘤细胞生物学。

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徐佳琳

        徐佳琳，先后求学于复旦和加拿大ubc大学。目前在药企从事临床药理学研究。

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DDD

        孩子出生以后离开中科院，开始从事科普童书引进工作。

        编译整理 | 林琳 癌症生物学博士

        编译整理 | 徐佳琳 药企临床开发

        排版 | 良胤

        校对 | DDD