文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵儿童 责任编辑:admin&gongty 时间:2018-10-09
本文摘录自“向日葵讲座”第16期
CAR-T试验阶段,据我所知在国内已经有几个单位做得相对成熟了。至于造血干细胞移植,有些家长甚至有些医生说:自体移植是没有效果的;而半相合移植风险大,移植相关死亡,比如感染、移植物抗宿主病,这些抵消了它的好处,所以觉得半相合移植没有什么真正的益处。
但实际上,医学现在的发展已经能部分解决这些瓶颈。以我们单位为例,半相合治疗地中海贫血和复发白血病在国际上都是有相当知名度的。我们选择供者时,除了HLA配型之外,还有一个是KIR配型,KIR配型相关的是移植后对肿瘤主动免疫的作用,其中涉及的是自然杀伤细胞,也叫NK细胞(natural killer cell,NK),可能有些家长已经了解过这些内容。
在我们医院,半相合移植的植入比例是很高的,而且反应小,抗肿瘤作用是大大强于自体移植的。所以,重点是应该如何选择。包括选择合适的单位,合适的供者,以达到移植后对肿瘤的主动免疫。
肿瘤的发生是因为患儿的免疫系统不能监测到并清除已发生癌变的细胞,所以,我们希望移植后的主动免疫能把残留体内的肿瘤细胞进一步清除。但是半相合移植的预处理在各个单位是不一样的,有的单位是做去T细胞,但去T细胞会影响到移植后主动免疫的重建;而我们单位则是通过改良预处理的方案,序贯移植。
所以,大家了解的半相合移植,包括风险还有益处,实际上有非常深的需要分析的内容,不能一概而论。
化疗领域的研究进展并不明显,但是联合靶向治疗却是一个突破口。2018年年初,Nature杂志发表了一篇文章,研究儿童癌症基因与成人的基因,发现儿童癌症与成人的发病机制是完全不一样的,与成人的突变重合率不到一半。
他们对一千多例的患儿进行了研究(其中有部分神经母细胞瘤的患儿),对基因做了全测序,发现26%的神经母细胞瘤发病跟细胞周期异 常有关。这其中就有涉及到表观遗传学调控的,叫组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylation enzyme),我们叫H-DAC,它参与控制N-Myc功能,这个基因在化疗耐药的神经母细胞瘤细胞中上调。
N-Myc是参与神经母细胞瘤发生发展的一个基因,正规医院都会测N-myc基因。如果是检测阳性的话说明神经母细胞瘤的治疗效果相对不好,属高危;但实际上即便检测结果阴性,也有很多属高危的。这个组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylaseinhibitor,HDACI)可以调节N-myc功能,抑制神经母细胞瘤克隆性的增生、克服耐药、抗血管生成、下调N-myc基因、还有 上调一个好的Trk-A基因。
在国内可获取到的靶向药物叫西达苯胺,靶向药物普遍的特点就是起效比较慢,治疗时需要从早期就开始,而不是等病人复发或是治疗难以达到效果的时候,再加西达本胺等这类靶向药物,这样可能会错失治疗机会。另一个发现是,14%的神经母细胞瘤患儿有酪氨酸激酶这 方面的改变。目前国内可以拿到的靶向药叫达沙替尼,它是用于治疗慢性粒细胞白血病药物。
除了这两类靶向药物之外,还有17.6%的患儿会有其他治疗靶向的改变。我们再次强调,靶向药不是神药,需要防止耐药发生。用单药的 时候有可能会很快发生耐药,需要联合化疗或者联合其他靶向药。但是在联用的时候有可能增加毒性,使用时医生就要密切观察孩子有没有出现一些相关脏器的毒性。
其实上面讲的是精准医疗的内容,必须以个体化医疗为基础。所以我们对有些难治、复发的患儿会建议做基因组测序。目前来说这个成本比较高,但是如果是有比较好的检测公司能检测到一些特异位点的话,对患儿的治疗还是有很大帮助。
这里还需要解释一下,有的患儿任何阳性的靶点都没有检测到,可不可以用这些药?目前,我们所知的这些基因检测还处于研究中,并不是一个成熟到引导临床决策的检测。这些药物具有泛抗肿瘤的作用,即使肿瘤没有这些靶点的阳性报告,但是肿瘤发生肯定会有这一类的突变或异常的话,也是可以试用的——前提是一定要严谨,不能随便乱用。
手术的作用也很重要,在再次化疗再次缓解或者达到接近缓解的时候,对复发的病灶或者是残留的比较少的局部病灶进行手术切除,对治疗效果的提高是非常重要的。
除这些之外,2017年9月,美国的St. Jude儿童医院对GD2抗体联合NK细胞(就是前面讲到的自然杀伤细胞)的一个研究表明,GD2抗体跟化疗有协同的作用,为将来化疗之后会不会协同CAR-T治疗提供了一个强有力的证据。国外的抗体应用得比较成熟,但是抗体也有副作用,比如说疼痛或者过敏。国内是没有抗 体的,但是CAR-T已经开展相对成熟。
其实CAR-T属于肿瘤免疫治疗的一大方面,另一方面是PD-1和PDL-1这一类的,但是PD-1抗体不适用于神经母细胞瘤,是根本不考虑的。我们现在做的CAR-T是针对表达GD2两个“+”以上的这些神经母细胞瘤患儿,可以在病情基本缓解的情况下做以提高疗效。有些患儿复发之后 全身巨大肿块,这时候做CAR-T治疗效果确实是不好的。所以我们评估一个治疗手段是否有效的时候,要同时了解它的局限性和有效性。
主讲嘉宾:郭海霞
郭海霞,南方医科大学南方医院儿科副主任医师,副教授,医学博士。
管理负责人:王博/鲁聪聪
主持负责人:祁冰
文字整理:袁琳/张明芳/吴培煌
本文主要回答有关儿童急性淋巴细胞白血病治愈率和复发率的问题,其它亚型不一定适合,需具体情况具体分析。
湖南省人民医院贺湘玲主任关于儿童血液肿瘤的问答
上海新华医院儿童血液/肿瘤科主任袁晓军介绍儿童白血病的化疗
我深深地感受到它的寒意,突如其来的高烧,将我拖入癌症的深渊。
正常人在短短几年内是不可能由于后天因素导致癌症的,因此,儿童得白血病必然有其先天因素存在,也就是他们在出生的时候就携带了突变基因。