儿童急性白血病

文章来源:向日葵儿童 作者:向日葵儿童 责任编辑:admin 时间:2018-10-10

        主讲人:

        孙炜丽 博士


        美国洛杉矶儿童医院的血液肿瘤专家,南加州大学助理教授,主持并参与多项儿童血液肿瘤的新药试验。孙炜丽医生在世界顶尖的圣裘德儿童研究医院取得博士学位,爱因斯坦医学院儿科住院医,在纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的儿童血液肿瘤科完成专科培训。

        感谢参与组织和整理的向日葵志愿者
        李佳博士(美国杜克大学)
        杨文婷博士(德国图宾根大学)
        王尚莹博士(美国杜克大学)

        谢谢各位来参加这次讲座,也谢谢向日葵能够提供这个平台,让我有机会跟大家多多交流。我在讲之前先给大家说一下,我是在美国接受的培训,我讲的情况都是以美国的情况为主,对于中国的情况并不是很了解。


       第一部分: 白血病的发病原因 


        很多家长经常问我,为什么是我的孩子得白血病?是由于环境污染吗?还是基因的关系?我们目前还不知道白血病的发病原因,我们只知道白血病没有家族史,不会在家族中传染,兄弟姐妹也不会得。至于白血病是不是与环境污染有关,我们目前正在研究,我们所知道的是,原子弹和非常大剂量的射线的放射都可以导致白血病(一般的CT和X光照片不会导致白血病),但是其他的原因,暂时还不清楚。所以一般我们会告诉家长,当家中一个孩子得了白血病之后,并不用担心另外一个孩子会得白血病,一般是没有家族史的。补充一点,如果是同卵双生的双胞胎, 如果一个孩子在一岁以前得了白血病,另外一个一定要送到血液科去做检查,这是唯一的例外。


      第二部分:急性淋巴细胞白血病


        a)目前的治疗

        急性淋巴细胞白血病又称急淋,是儿童最常见的白血病,80%急性白血病儿童得的都是急淋。目前关于急淋的治疗方案已经非常成熟了,急淋的治疗方案一般是两到三年。在两到三年中,首先的7-8个月是大剂量的化疗,之后剩下的1年半到2年就是维持治疗。目前就我所知,在中国的治疗方案跟美国,欧洲基本一样,除了在用药上会有些微的不同,但是大体治疗方案一致。在治疗过程中,医生会根据病人对化疗的反应情况调整药物, 急淋的分期,不同于实体肿瘤的一期二期三期,急淋是一个危险程度的分期,根据化疗方案的不同,一般会分为标危,中危,和高危。分期主是根据患者年龄,生病时白血球高低,淋巴细胞基因的改变,以及对化疗的敏感程度进行的。不同的危险程度(分期),治疗方案会稍微不一样,如果病人是中危或者高危,用的药和用药剂量会不同,以期达到与标危相同的治愈率。

       目前在美国和欧洲对标危急淋的治愈率达到了90%-95%,中危和高危也达到85%左右,我不是很清楚在中国的具体情况,但是看文献报道,中国的急淋总的来说治愈率相对会低一点在70%左右。为什么中国的急淋治愈率相对美国欧洲要低呢?其实并不是在治疗方案不好,或者是药物不好,而是因为很多家长放弃了治疗,放弃之后之后,在统计的时候自然这个治愈率就会下降。我跟上海北京一些医院有学术交流,看过他们的治疗方案,其实和美国的治疗方案差别不大,是很成熟的。所以一定要相信医生的方案。对于医生来说,诊断的过程也包括关于基因方面研究,了解病人的基因改变,根据临床表现和基因的改变情况制定最佳化疗方案,如果发现特定基因改变,我们有时候会调整用药。

        b)预测


        在做完一个疗程的化疗之后,我们一般会再抽取患者的骨髓看看他们对化疗的效果怎么样。患者的骨髓,我们一般会做形态学的 检查,除此之外,我们还好做一个叫MRD的实验。MRD叫做Minimal Residual Disease,这个MRD检查是通过流式细胞分层或者PCR的检查,是一个更加敏感的检查,可以检测出我们肉眼看不见的,病人体内非常微小的白血病细胞,为我们临床医生提供更多有效信息,然后可以根据对化疗的反应,对这个病人的危险程度进一步分类,制定相应的治疗方案。 


       第三部分:急性骨髓性白血病


         a)目前的治疗


        急性骨髓性白血病在中国某些地方又会称“急非淋”,是儿童白血病中比较少见的,大约20%的白血病儿童患者是急非淋。治疗方案不同于急淋。对于急非淋来说,维持疗法并没有效,所以在美国和欧洲采取的是大剂量的化疗,没有维持疗法。一般急非淋的化疗方案是四到五个疗程,化疗强度比急淋高,患者的副作用也大,感染率比较高,感染后的严重程度也高。所以目前在美国和欧洲,相信中国也是这样的,对于急非淋患者,我们一般会收住院做化疗,治疗后也会要求住院一直到血象恢复为止。当中如果发生感染,会使用抗菌素治疗或者抗真菌治疗,医生会密切关注孩子的情况,以便及时治疗并发症。
        在国内关于急非淋的治疗方案跟美国大同小异,唯一的区别就是,国内一些医院仍会用保留维持疗法,但是北京上海的一些医院已经改进了治疗方案,放弃了维持疗法,改为与欧美类似的大剂量化疗的治疗方法。关于急非淋同样有分期,也是根据危险程度分为标危和高危。

        b)预测


        急非淋在做诊断的时候,和急淋一样,我们会抽取骨髓,也会做脑脊液的检查,也会做基因诊断,帮助医生了解病情,制定更合适的治疗方案。同样的道理,我们在一个疗程的化疗后,我们也会做骨髓穿刺,检查患者对化疗敏感度,加上MRD检测获得更多信息,据我了解,北京上海广州的很多医院也将MRD纳入了常规检测程序。


        总的来说,急非淋的治疗效果差于急淋。在中国的治疗效果的比例我不是很清楚,在欧美,70%左右的患者可以仅仅通过化疗治愈,不需要骨髓移植。因为急非淋对于化疗不如急淋敏感,所以急非淋的一部分患者,除了接受化疗,医生也会推荐骨髓移植。我相信这个在国内,你们如果是有孩子是得了急非淋的时候,医生可能也会提到骨髓移植的事情。目前关于哪些病人需要骨髓移植仍存在争议,不管是急淋还是急非淋,在欧美我们基本上的倾向是认为所有绝大多数的病人都不需要骨髓移植,不管分期如何,我们都倾向于做化疗。但是如果对于化疗不敏感,做完一个疗程以后没有达到完全缓解,我们会推荐做骨髓移植,但是在在移植之前,还是需要做大剂量的化疗,达到完全缓解后再进行骨髓移植。


        我知道目前在中国,对于高危病人,尤其是急非淋的高危病人,会被推荐做骨髓移植,这与欧美十年前的治疗想法类似,那时候如果病人的化疗效果不好或者是高危,我们会进行骨髓移植。但是现在越来越多的证据表明,骨髓移植并不会比化疗有优势,所以我们的观念慢慢改变,越来越少的病人会做骨髓移植。当然,随着骨髓移植的技术的进步,也许过五年或十年之后我们又会推荐患者做骨髓移植了。所以,关于做不做骨髓移植,目前仍然是争议性的话题。 


       第四部分:化疗期间的支持疗法 


        化疗期间的支持疗法是非常重要的,也是许多家长关心的,下面一一阐述:

        1.    关于吃:我经常被家长问化疗期间应该吃什么,尤其是中国家长会问有没有什么“忌口”?我是西医,对于中医不了解。西医的观念来说,没有忌口,化疗期间吃什么都可以。因为化疗会改变孩子的嗅觉和味觉,有些小孩在化疗后喜欢一些重口味的东西,喜欢一些酸的咸的,这些都是正常的,这是由于化疗的影响。我通常会告诉患者家长,小孩子喜欢吃什么就给他/她做什么,但是一定要保证营养均衡,保证一定的碳水化合物,蛋白质,还有脂肪。西医不讲忌口,但是一定要新鲜干净,比如西方人喜欢吃生菜沙拉,三明治,这是可以 的,但一定要是新鲜的,中国人习惯吃炒菜,那就新鲜做,炒熟就可以了。

        2.    营养品:除了平日的膳食,还有家长会问我,有没有什么维生素或者营养品可以给孩子吃,来减轻化疗的副作用。这个也是根据具体情况分析的,很多维生素中含一些物质,比如叶酸,而叶酸是急淋白血病细胞最喜欢的东西,是白血病细胞的食物,所以我们一般建议白血病病人在化疗期间不要吃维生素,以免适得其反。有时候中国人会希望用中药辅助,但是同样的道理,中草药的成分也很复杂,我们对中草药的理解都不够,所以一般在病人化疗期间,尤其是化疗当天和化疗后24小时,我不建议他们吃中药。但是如果化疗完了之后, 化疗药物已经在体内排泄之后,如果家长愿意吃中草药,这个时候,我的建议是可以吃,但是一定要找一个比较信得过的中医。我自己是西医,对中医不太了解,所以哪个中医好哪个中医不好也讲不清楚。因为对于我们来说,我们最担心是吃的一些中草药对于化疗有影响,有可能增大毒性或者是减低化疗效果,所以每个医生建议都会有差异。我知道国内有一些医院是采用中西医结合治疗,我的建议是一定要请你的中医医生和化疗医生沟通,这样的话大家都会互相知道我们用的是什么样的药,这样可以达到更好的帮孩子治疗的目的。


​     


         3.    关于活动:很多家长问我,化疗后身体抵抗力比较低,是不是小孩就只能待在家里,哪里都不能去了?这一点每个小孩的状况不一样,美国和中国的状况也不一样。在美国来讲,我们认为如果孩子发烧,大多数引起感染的病毒细菌或真菌都已经在体内了,由于化疗,白血病引起抵抗力降低,我们本身身体的病毒细菌就在体内开始繁殖,会引起发烧感染,这个跟外界环境关系不大。所以在欧美,我们建议如果孩子条件可以,精神好想要出去的话要带孩子出去,看电影逛马路去公园都可以去,但是注意不要跟有病的人接触,不要当着孩子的面打喷嚏,如果有生病的朋友想来探望,也建议不要来。带孩子出去最关键的一条是洗手,一定要用肥皂洗手。因为大部分病毒感染都是通过接触传播的,所以手一定要洗干净。在美国药房会出售酒精擦手液,如果带着小孩出去,要随身带着,在小孩碰到公共设施后,要注意及时擦手消毒。


        4.    关于上学:在欧美,急非淋的孩子由于化疗副作用大,一般会较长时间住院,对于这样的孩子就不太可能去上学了。但是对于急淋的病人,由于治疗时间长,维持疗法时间很长,我们会建议维持疗法期间的小孩回学校去上学,这样对他们的身体和心理的发育也有好处,让他们觉得和正常的小伙伴没有什么区别,这样他们的心理健康方面,我们觉得会更加健康地成长,对自己身体的免疫力也会有帮助的。


        第五部分:如何管理化疗后的事情--学校,社会心理,生育 

        

        关于化疗之后的事情,有家长提到化疗之后会不会担心孩子的肿瘤复发,什么时候复发,复发的时候有什么症状,我需要注意哪些呢?关于复发的概率,急淋患者10-15%, 急非淋40%会复发,一般是化疗后一年内最可能复发,第二年开始复发可能减小。随时间增加,复发几率就越小,一般如果达到完全缓解5年后没有复发,我们就说这个患者治愈了。因为绝大多数病人一个疗程后就可以达到完全缓解,所以我们一般说从诊断开始,5年后没有复发,就叫做治愈了。


        如果是复发有哪些症状呢?很多时候小孩子是没有症状的,一般在医生随诊时,抽血检查,如果发现血项异常,我们就会担心复发,会告诉家长,然后会再做骨髓穿刺确诊是不是复发。当然也有一部分孩子会有复发症状,但是症状比较难说,一般很多情况下与第一次发病时诊断相似,比如孩子第一次诊断时发现会皮下出血,觉得浑身痛,没有力气等。如果有这样的情况发生,立即带上孩子去医生那边抽血检查,以确认究竟是复发还是其他原因引起的。


        虽然是有复发的可能,但是急淋和急非淋的治愈率还是很大的,所以家长不要太担心,不要老是每天都担心它会复发,每天都去检查孩子有没有哪里皮下出血,哪里不舒服,这对孩子的健康成长,包括心理健康都是不好的。因为对于孩子来说,他们觉得做了化疗就没事了,所以他们希望恢复正常的生活,可以跟小伙伴一样去上学,一起出去玩,去旅游,做一个健康的孩子,而不是一个需要化疗的孩子。所以在做完化疗后,家长即便担心,也不要显露出来,你在表面上一定要对孩子说你是非常非常不错的,我们终于把化疗做完了。那么现在让我们侧重在就是对你像其他的孩子一样,我们好好的学习,然后跟同学出去玩,像其他的孩子一样健康的成长。


        当然化疗,尤其是鞘类化疗药物的使用会对孩子大脑的发育有一定的影响。我们做了很多临床实验发现,在接受鞘类化疗注射之后,有一部分孩子在治愈后,上课注意力可能不够集中,理解能力有点慢,但是这些区别跟接受化疗前并不会特别大。我身边也有朋友在儿时得了白血病,接受治疗恢复之后也考上了美国的名牌大学,现在跟我一样在医院做肿瘤医生。所以在接受化疗之后对学习能力是有一定影响,但是这个影响并不大。


        有些家长问儿童急性淋巴细胞性白血病,长大后的生育能力是否有影响,下一代患白血病的几率是不是比正常人大?或者是,你们可能都听说了,化疗对生殖能力会有影响。那么做白血病化疗之后,对生殖能力会不会有影响的?这现在也是非常常见的问题。我现在可以回答的是,我们对于儿童白血病治愈的患者做了很多年的随访研究,他们的孩子和正常同龄人没有什么区别,因为白血病是不会有家族史的。当然化疗对于生殖能力或多或少会有一些影响,尤其是在接受化疗时为12,13岁的青春期患者,由于在发育,比小小孩的影响是会大一些。对生殖能力的影响有大有小,主要是根据哪些化疗药物使用有关系,通常白血病治疗,急淋和急非淋的化疗药物对于生殖能力的影响都不大。所以绝大多数孩子在治愈长大后,他们还是可以组建家庭,有自己的孩子,都是没有问题的。但是唯一的一个例外,就是做了骨髓移植的孩子,在长大后,一般是不能有自己的孩子的,所以这也是我们不建议做骨髓移植的原因,因为长期的副作用实在是太大了。如果化疗能够解决的问题,我们一般不建议做骨髓移植。对于病人来讲,因为有个体差异,即使我前面所说的对于生殖能力影响不大,但是如果长大后结了婚想要孩子努力几个月半年到一年后也没有怀孕,这个时候建议去看专科医生,检查一下是否精子异常,或者卵子成熟不够,专科医生会做激素疗法帮助受孕。但是这种情况比较少见。


        除了对于生殖的影响,化疗药物对于身体也会有一定的长期的影响,欧美的研究结果如下:


        1.    关于急非淋的患者,他们如果用某一种药时间过长,会对心脏功能有损害。当然,如果他们做化疗反应好的话,这个量是很少的,绝大多数孩子心功能是没有问题的。对于这类孩子在欧美会定期做心脏的彩超,同时会请这类孩子保持一个健康的生活习惯,不抽烟不喝酒,注意锻炼,避免肥胖,因为这些都会对心功能的损害更加增大;


        2.    对于急淋的病人,因为激素是急淋治疗当中非常重要的成分,可能得糖尿病的风险高一些,容易肥胖,对骨密度都有影响。我们建议这类孩子也需要保持一个健康的生活习惯,不抽烟不喝酒,注意锻炼,避免肥胖,定期检查。


        总的来说,儿童白血病患者在治愈后基本上都可以像正常的孩子一样健康的生活,读大学,有一份很好的工作,组建家庭,有自己的孩子,所以家长不用太担心,因为白血病的治疗效果其实是非常好的,跟其他的实体瘤会有很大的不一样。


        第六部分:白血病临床试验的新药有哪些


        a) 临床试验的简介


        这也是很多家长关心的问题。有很多中国家长会问,化疗副作用这么大,对身体的损害这么大,我是不是不要做化疗了,现在很多人说靶向药物,我是不是要直接进入一个临床实验用新药?那么我在讲有哪些新药之前,我想先跟大家简单介绍一下这个临床实验究竟是怎么一回事。其实并不是所有的临床实验都有新药的,在欧美的临床实验很多都是用已有的旧的化疗药物,但是改变剂量或者疗程,以期达到更好的治愈孩子的目的。在过去50年中,我们在白血病的治愈率从10%提高到目前的90%,都是因为我们知道了如何更好的使用化疗药,怎样给一个合适的剂量,而不是开发了新药。当然也有一些新药的出现,这时候也是会有临床试验。


        对于新药的临床试验一般会分为三期:一期,二期,三期。


        第一期:科学家在实验室发现了这个药物可能对于白血病的治愈是有效果的,第一期是第一次在人的身上用,我们还并不知道哪个是合适的剂量,并不知道怎么样是一个合适的给法。第一期的目的就是找到合适的剂量。找到怎么样给这个药,然后能够更加研究这个药的毒性。


        第二期:做完第一期后,如果我们发现这个药的毒性不大,我们也知道用了之后,有个别患者甚至有缓解的效果,这个药还是有希望的,那么这个药就会进入临床二期的研究。二期主要是看这个药物有没有效果,我们会招募更多的病人,根据一期得到的用药剂量,来看有多少的人能够达到缓解的作用。


        第三期:如果二期进行完,我们觉得这个药物还是有效的,就会进入临床三期的研究。


        以上基本就是新药与临床试验的流程。但是希望大家知道,很多临床试验到最后是没有用的。在美国有一个研究发现,在过去十年中,对于进入临床一期试验的抗肿瘤药物的审批中,最终获FDA批准的药物不足10%,也就是说超过90%的新药都没有能通过临床一期的研究。因此,对于儿童白血病的治疗,一般临床试验都是保留在最后,尤其是临床一期和二期的实验,都是给予复发的患者或者化疗不敏感,因为这个时候常规的疗法已经没有用,才会考虑用新药。但是对于孩子是新诊断的,对化疗是敏感的,我们知道化疗的毒性,知道这个化疗之后有百分之九十的孩子可以治愈,这种情况下,我们是不主张做临床一期或者二期研究的。


        b)急性淋巴白血病的新药


        下面我会介绍一下目前在急性白血病当中会有哪些新药,首先从急淋开始。家长可能也知道,急淋分为T细胞和B细胞。T细胞的急淋比较少见,新药也少一些,大概在十年前有批准的一个新药叫做Nelerabine,对T细胞的急淋有用。


        目前中国还没有。 我知道最近大概一年前在中山医的肿瘤中心儿童做了一个临床的实验,我估计大概再过一两年在中国会有上市。目前我们一般也是给T细胞急淋的孩子复发后使用,配合一些其他化疗药物,以达到完全缓解的目的,然后再推荐做骨髓移植。

        关于B细胞的新药很多,而且有些效果不错。 目前新药还是用于治疗复发的病人。可是在中国,因为很多最新的药物在中国都没有上市。所以我觉得中国的病人对这些新药,可能大概在最近的五六年当中可能都没有办法能够使用。

        在欧美关于B细胞的急淋,我们现在都强调“免疫治疗”,免疫治疗主要有两种:

        一是抗体治疗:科学家研制出一种抗体,抗体可以识别白血病B细胞,并且可以杀死白血病细胞,目前FDA批准的这类新药有一个叫Blinatumomab(BiTE), 还有一个很有希望的药正在做研究叫做叫Inotuzumab。




        这两个药都是属于抗体的治疗方案, 由于药比较新,我们还在临床研究如果更有效的使用这些药物。因此对于新诊断的病人,我们不使用这两个药。而是如果孩子复发了,对化疗不敏感了,我们会考虑用这两个药物治疗。


        二是CAR-T细胞治疗:这个治疗就是所谓的免疫细胞疗法。这个疗法是把病人自己的T细胞,是正常的细胞抽取出来,然后在体外用一个叫做基因治疗的技术,使这些T细胞能够识别B的肿瘤细胞,然后再把这种T细胞打回病人的身体之内,这些T细胞就可以识别病人体内的肿瘤细胞,把这些肿瘤细胞杀死。CAR-T细胞目前的效果非常非常地好,大概有三个临床研究目前都在进行。对于多次复发,就是这些孩子不止复发一次,而是复发很多次, 他们的完全缓解率可以达到90%左右,六个月的存活率可以达到60%到70%,所以是一种非常好的新的治疗,我们大家都非常非常的感兴趣。但是CAR-T也有很大的缺点,就不详细介绍了,因为在给CAR-T细胞的时候,孩子其实会病得很重,一般三分之一的孩子都会到重症监护室。而且CAR-T细胞治疗当中的很多时候,我们需要给他们一些化疗。所以目前为止呢,CAR-T细胞同样也是给肿瘤复发的孩子使用,而且只是在临床实验的阶段,不是说每个孩子都能够接受的。


        c)急性骨髓性白血病的新药


        对于急非淋很遗憾的是并没有什么新药,我们目前关于急非淋治疗的目的主要是如何优化已有的化疗治疗方案,更够更加改进,提高治愈率。目前仍有一些治疗方案仍然在临床研究阶段,还没有能够进入到一期,所以急非淋是我们目前研究中的一个重点,但是尚未发现像急淋一样有效的免疫治疗方法。我知道在中国,在北京有医院他们做CAR-T细胞,针对急淋也针对急非淋,但是我还没有看到相关成果的报道。


        d)如何加入临床试验


        我在这里讲一下美国的情况,中国的情况我不了解。在美国儿童肿瘤的病人当中,大概有百分之七十的人都是在临床实验过程当中的。不同于我之前讲的新药的临床试验,关于新诊断的患者,我们有很多临床试验,目的是帮助我们更好的对患者使用化疗药物,减低化疗毒性。对于这一类病人我们在诊断后,我们会告诉他/她有哪些临床试验,详细介绍这个临床试验的内容,和为什么需要做临床试验,病人同意就签同意书,我们就开始临床试验了。


        如果是肿瘤复发的病人,他们需要做的就是一些新药的临床试验。进入这类临床试验的要求是非常严格的了。一般来讲,国内的病人如果在复发后,想来美国做新药临床试验,那就需要跟国内的主诊医生沟通,请医生出具一份病历小结,因为主治医生写的病例是医生之间需要交流的,很多细节病人自己并不清楚,所以找到你的主诊医生写个病历小结,把所有的化验检查报告都做出来。在美国,因为咱们美国的医生都是互相认识的,我们一般就会由医生出面去找到一个合适的临床新药的研究,由医生跟对方医生打交道,对方的医生看了之后评估该病人是否适合这个临床试验,接下来再进行转诊,这个病人就会从原来这个医生转到会诊得医生来做临床研究。


        因为临床试验的要求非常严格,所有的临床实验都讲了哪些病人是可以做,哪些病人是不可以做。哪怕病人去到了对方那个医生做了检查之后,也有很多时候我们会说你的身体的情况不合格,没有办法做临床研究。但是经过检查觉得这个病人是适合该临床试验的,就会参照上面讲的,我们会详细跟病人介绍这个临床实验就是做什么的,会有什么副作用,然后他们签一个同意书,然后就开始做临床研究。


        因此,最关键的是一定要医生跟医生之间交流。因为不是所有的临床研究都适合病人的。每个病人的病情不一样,身体情况也不一样,所以不是说这个病人做了CAR-T细胞好了,我就也应该做CAR-T细胞。 一般会根据病人的个体情况提出相应的检查方案跟相应的临床研究治疗方案。


        查看孙教授的36个1对1问答内容,请点击“向日葵儿童”公众号“向日葵讲座2: 儿童急性白血病 (2万字实录,36个问答,下)”


        向日葵编缉|菠萝,小东


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