李本尚主任：CAR-T疗法适合所有肿瘤患儿吗？

以下为直播问答精选：

Q：目前哪些肿瘤患儿适合用CAR-T治疗？

A：这个问题可从现阶段和未来两个方面来讲。现阶段儿童B系急性淋巴细胞白血病和儿童B系淋巴瘤的CAR-T治疗已经比较成熟了。相比之下，由于CAR-T本身也是T细胞，CAR-T对T系白血病和淋巴瘤的治疗需要敲除或者敲减内源性CD7、CD5等蛋白的表达，相对于B系在操作上复杂一下。

从长远讲，如果能根据不同肿瘤类型给CAR-T换用不同的靶点、设计不同的CAR结构来改变T细胞的激活方式和克服CAR-T在实体瘤中发生的T细胞耗竭等问题，那CAR-T治疗应该可以用于所有儿童肿瘤。国内外正在尝试中，要达到和B系相同的疗效还有一定距离。目前我们研究了好几年，在实体瘤方面期待有里程碑式的进展。

Q：急性髓系白血病能不能用CAR-T治疗? 

A：目前急性髓系白血病有一些CAR-T治疗方案，较多的是针对CD33、CD123、CLL1这些靶点。但是因为髓系是人体对抗外来微生物感染的一个非常重要的免疫屏障，所以使用CAR-T治疗过程中会产生一些副作用。

目前针对髓系的CAR-T治疗还没有非常精准的靶点，即只在肿瘤细胞表达，而在正常粒细胞、单核细胞上不表达的靶点。因此杀伤肿瘤细胞的同时也会把正常的粒细胞、单核细胞杀伤，后期引起感染的风险非常高。

所以，急性髓系白血病可以做CAR-T治疗，但是风险非常大。靶点的毒副作用如粒细胞缺乏引起的感染可能很严重，应该慎重考虑。

Q：实体瘤用CAR-T治疗效果不如血液肿瘤，主要原因是什么？

A：有以下4个方面的原因。

第一，实体瘤有空间结构，对CAR-T细胞浸润有一定阻碍作用。像急性白血病这类“液体”肿瘤，肿瘤细胞就在血液和骨髓里面，CAR-T细胞与肿瘤细胞之间的战斗相当于是面对面单挑，战斗时间比较短。而治疗实体瘤，特别是一些T细胞很难浸润进去的“冷”肿瘤，CAR-T像剥一颗洋葱，需要一层层从外向里剥。CAR-T细胞在战斗过程中，实体瘤内部接触不到CAR-T细胞，还有很多肿瘤细胞在生长。这就要求CAR-T细胞要有很强的浸润能力，要能深入到肿瘤内部，并且还要能够持续发挥作用。

第二是免疫微环境问题。实体瘤里面存在一些对CAR-T细胞有抑制作用的细胞或分子会阻碍其开展工作。

第三，CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞时会产生耗竭。据我们观察，白血病治疗中CAR-T细胞发生的耗竭很少，比如杀伤白血病细胞时，CAR-T细胞每天在体内是指数级的扩增：今天每毫升血液里有100万个CAR-T细胞，明天升至200-300万，后天可能就是500万-700万。而在杀伤实体瘤时，CAR-T细胞耗竭严重，在体内的扩增能力大大降低。CAR-T细胞一边扩增，一边死亡，甚至可能出现死亡超过扩增的情况。

从这个角度讲，当前CAR-T治疗更适合用于清除手术切除后残留的实体瘤。现在我们也在采取一些措施，通过放疗、化疗使组织的空间结构变化，如把“冷肿瘤（内部免疫细胞较少）”变成“热肿瘤（内部免疫细胞较多）”，便于淋巴细胞进入实体瘤细胞的空间结构去，在T细胞耗竭前杀光肿瘤细胞，从而达到治愈的目的。

第四是CAR-T细胞结构。CAR结构设计对于CAR-T细胞在体内的激活非常关键。一方面要能让CAR-T细胞更好的激活，另一方面又要让CAR-T细胞作用的时间长久持续。实体瘤相当于是一个盾，CAR-T细胞是个矛，需要把矛磨得快一些才能有效，对CAR结构的设计要求也就更高。

Q：CAR-T治疗神经母细胞瘤方面有什么进展？ 

A：目前针对神经母细胞瘤的CAR-T治疗已经有GD2、B7H3，GPC2、ROR1等可以用，也确实看到了一些临床疗效，比如可以将骨髓里的肿瘤残留转阴。但是对于实体肿块，尤其是体积较大的实体肿块，CAR-T治疗的疗效较差。

儿童肿瘤和成人肿瘤的治疗目的不一样，对儿童来说，我们追求的是完全治愈，因此对CAR-T的要求会更高一些。而目前仅能达到把骨髓里残留的肿瘤细胞清除，这只是一个治疗作用，而不是一个治愈性效果。

Q：如果伯基特淋巴瘤要做CAR-T治疗，有没有什么需要注意的？

A：伯基特淋巴瘤是所有肿瘤类型（包括儿童和成人）里，恶性程度最高的一种。

伯基特是长得最快的实体瘤，可以一天直径增长一公分。其他肿瘤如肝癌、食管癌、肺癌、胃癌等，手术切除后可以维持一段时间的相对低负荷状态；但对于伯基特淋巴瘤，可能开完刀还没拆线时，就又长回原来的大小了。

所以CAR-T治疗伯基特淋巴瘤的关键难点在于，肿瘤可能长得比CAR-T细胞还快。相当于我们去挖一座山，如果这座山只有10～20米高，那使用一些大型机械设备十天半个月就完成了；但如果在挖山的过程中，山还在快速持续长高，半个月就变成珠穆朗玛峰了，那就很困难了。

因此对于伯基特这种肿瘤，我们需要借助一些手段使其的生长达到相对静止的状态，比如通过化疗、放疗，给肿瘤“去势”，让它的生长势头减缓，或暂时处于相对静止。因为肿瘤处于高度活跃状态时，做CAR-T会有一定风险，随着肿瘤细胞越来越多，CAR-T细胞也扩增得越来越多，整个战场会越来越大，给人体带来的破坏可能是难以承受的。

另外，对于肿瘤治疗，敌人越少、战士越多，才更容易打胜仗，因此对CAR-T细胞的活性要求比较高。而CAR-T细胞又来自于T淋巴细胞，所以如果患儿刚结束化疗、或刚停药，此时淋巴细胞还处于病殃殃的状态，如果这时将它们改造成CAR-T细胞，那这批CAR-T细胞在体内的扩增能力、杀伤能力也会大打折扣，有可能打不过肿瘤细胞。

总结一下，对于伯基特的CAR-T治疗，一方面战士要够强，CAR-T细胞的功能要好，在体内的扩增能力要强；另一方面，敌人不能太强，要尽可能降低肿瘤细胞的负荷，且尽量处于相对稳定的状态。如果这两方面都把握好了，治疗效果应该是不错的。

此外，肿瘤的大小也影响着治疗的效果，尤其伯基特这类长得非常快的肿瘤，一般我们认为肿瘤直径在3～5公分问题还不是太大，但到6～10公分及以上，特别是长在如腹腔里的大网膜、回盲部等血供丰富的地方的肿瘤，很容易短期内“疯长”，就比较棘手了。

但是有些肿瘤虽然比较大，但是长的位置相对较好，比如长在颌面部或肢体上，没有长在重要脏器部位，对治疗效果的影响相对较小。

Q：CAR-T结束之后是不是一定要移植？

A：这是一个很前沿的问题，大家也一直非常关注。我们之前对200多例病人进行了分析统计。这200多例中大约有60%病人在CAR-T治疗后即结束治疗，没有进行任何后续化疗（除了定期丙球输注及检查）。另外大约有40%的病人，在CAR-T后桥接了移植。据我们统计，CAR-T后没有移植的病人的一年无事件生存率（EFS）大约在69.2%～70%，而做了移植的病人的无事件生存率（EFS）大约在80%～85%。

但从总生存率（OS）来看，二者均达到85%以上，无太大差异。这是因为有些病人在CAR-T后复发了，因此拉低了EFS；但对于这些病人，通过补救性的CAR-T治疗，治疗后再加上了移植，所以总生存率方面没有差异。

对医生和病人而言，共同目的是把病治好、好好活着，这才是最重要的，从这个角度来说，总生存率（OS）这个指标更重要。因此并不是CAR-T治疗结束后都需要立刻桥接移植。

在前几年，对于CAR-T后是否做移植，唯一的指征是有MLL重排或ZNF384重排的患者建议做移植，其他情况我们既不支持、也不反对，尊重病人及家属意见。

Q：MRD转阴了，可以用CAR-T作为预防复发的手段吗？

A：说实话我是不建议的。打个比方，如果把CAR-T细胞比作一只小兔子，那它需要吃“草”才能长大、繁衍，而“草”就是人体的肿瘤细胞。CAR-T细胞（比如这只小兔子）需要在有肿瘤细胞（青草）的前提下才能扩增。

如果MRD转阴了，即体内的肿瘤细胞很少了，CAR-T细胞输进体内后作用是有限的。因为CAR-T细胞像一个炸弹，需要在体内被肿瘤细胞引爆、使其大量扩增，让全身每一滴血里都有至少几十个，最好是几百、上千个CAR-T细胞，才能起到清除肿瘤细胞的作用。

我举个例子，我们国家国土面积960多万平方公里，假设现在有10个逃犯（肿瘤细胞）藏在天南海北，即使有成千上万个警察（CAR-T细胞）也很难马上找到这10个人。但如果有几十万、上百万甚至上千万个逃犯（肿瘤细胞），而我们只有几百、上千个警察（CAR-T细胞），逃犯（肿瘤细胞）越多，越容易被警察（CAR-T细胞）搜到。

关键的一点是CAR-T细胞碰到肿瘤细胞后就开始一边杀肿瘤细胞一边扩增，肿瘤细胞越多，CAR-T细胞扩增的也就越多，就达到了我们前面讲的，人体内每一滴血里面都有几百、上千个CAR-T细胞，相当于我们国土内每寸土地上都有警察（CAR-T细胞）守卫，那么逃犯（肿瘤细胞）就无所遁形了。

因此，当MRD阴性时，体内的肿瘤细胞较少，分布到毛细血管、淋巴结或骨髓里的就更少了，此时即使有几千万、甚至上亿个CAR-T细胞，也碰不上、找不到肿瘤细胞，就难以发挥作用。所以我觉得如果MRD阴性的情况下，做CAR-T的意义不大。

Q：CAR-T治疗前的预处理将基因和MRD残留都转阴了，会不会影响后续效果？ 

A：我们也遇到过这种情况的病人，甚至不止一两例。但因为CAR-T细胞已经制备好了，不用就浪费了，用了无非就是收益没有那么高而已，还是比不用要好，所以最终还是输注了。

我们当然是希望预处理时不至于将MRD清零，但其实在临床上是很难掌握尺度。有时候白血病细胞负荷比较高，但对化疗很敏感，一下子就清零了；有时候负荷比较低，但预处理完反而更高了……各种情况都可能发生，难以预测，需要医生结合具体情况处理。