新药为什么卖那么贵?浅谈药品定价那些事儿 | 向日葵科普

文章来源:向日葵儿童 作者:周叶斌 时间:2018-10-08


        编辑:任丹青


        一石激起千层浪。一部《药神》一夜之间激起沉睡在人们心中的各种疑问、委屈和期盼。其中,药价,是一个与每个人都息息相关,但又是王谢堂前燕的话题,也变成飞入寻常百姓家的茶余饭后。

        我也忍不住想说两句,关于药物研发与定价的那些你知道的,和你不知道的事。希望能帮助还原一个关于药物研发、定价以及医疗支出的真相。


      新药研发历程与药价


        其实,每一种药物都是翻越了千山万水,才来到你面前的

        也就是说,药品的价格,不仅仅是药品最后的生产成本,还要考虑到药品开发和整个药业在这之前的巨大投入与风险。

        首先,这条路真心漫长。前一段时间铺天盖地的讨论已经揭秘了,一种上市的药物从最初的实验假说到得到足够的临床数据,到最后获得监管部门批准上市,十年几乎是高级神话了。

        路途遥远,就意味着要花很多钱,而且一路上的资金投入是呈上升趋势。且不说前面的药物发现和合成等实验阶段,单单药物的临床试验就分为I II III IV期。拿一个肿瘤药举例的话,其III期临床试验的平均成本就在2千万美元以上。而一个新药获批至少要两个成功的III期临床。

        所以,药物从研发到上市的十年甚至二十年间的巨大投入,远远超出非业内人士所能想象的。

        不同疾病临床试验成本,单位:百万美元 (摘自Key costdrivers of pharmaceutical clinical trials in the United States, Clin Trials.2016)

        其次,药物研发并不是有投入就有收获的,血本无归的失败也在诗和远方里潜伏着。

        只有不到10%的新药能从初次人体临床试验,一路砥砺闯过所有的临床试验。即便是闯到III期临床,也还有50%的失败率。

        几十年的翻滚,几亿几十亿美元的巨资,行百里而半九十的真理在制药业得到最佳的验证。

比如: 前段时间,著名的美国礼来制药公司研发的治疗老年痴呆阿尔茨海默病的solanezumabβ-淀粉样蛋白抗体)和lanabecestatBACE抑制剂)在多个临床III期惨败沙场,所有的投入和努力一夜清零。


      新药的排他权与药价


        在如此高风险的背景下,研发新药的药企势必会依赖于专利保护以及其它政策法规提供的垄断销售权来保障长期巨额投入以及吸引可持续的投资。顺势,专利制度立刻被指控为药价高的另一罪魁。


      然而真相是什么呢?


        专利的有效期是20年,但这20年是从尚在研发早期就需要披露的药物分子式结构或者大分子药氨基酸序列的时候就开始了。结果,等到媳妇熬成婆,新药上市时,20年专利期常常所剩无几。

        基于此,相关法律会另外给予新药一个固定的排它性生产销售时间,避免药企因为顾虑上市后专利保护时间太短无法获利而放弃一些在研药(欧美日根据不同疾病,药物分子新颖程度会给3-8年不等的排它期,注意,这是从新药获批后开始计算,与专利保护期无关,不会延长专利时间)。

       就这样,高风险、高保护、定价高就不可避免的顺理成章了。其实也是必须的,否则,愿意投钱研发新药的药企将不复存在,我们遇到的将不会是药价多少的询问,而是药有多少的惶恐。


      医疗支付体系与药价


        经历了巨额的前期投入、拥有了排它权的保护,这样的前生注定了后世的价格不菲!同时,各国的新药定价系统也出现了药企相对主动,政府部门根据各自的医疗体系与法律进行部分干预的局面。如果有其它的占主导地位的支付者(比如保险公司等),这些支付者也会根据每种药的具体情况与药企进行一定的议价。

        个人认为,对中国药物定价最有借鉴意义的是:美国与欧洲的新药定价系统。


        美国:

        美国的药品定价体系对药企最友好。

        从政府监管角度说,美国FDA新药审批环节只考虑是否安全有效,所以,药企日后的定价会有无问西东的豪气。

        从支付体系角度来说,美国的医疗保险是完全市场导向的,没有全国统一的医保制度。政府买单的最大医疗保险项目-Medicare(针对老人的医疗保险)是药品的最大支付者,但法律却规定Medicare不能和药企协议价格。而另一方面,一种药能否进入Medicare保险范围也一样只需要考虑治疗的有效性,直接导致只要过了FDA审批,无论什么价,Medicare照单全收。

        另外,考虑到国家经济富裕程度,众药企默契地定下了不在美国卖最贵都不好意思的基调。

        有很多报道说,进口药在国内卖得比美国贵。这种说法其实有待修正,即便征税等因素会影响了药价(一些药的进口税已经取消,17%的增值税应该还在),但不至于逆转药企在发达国家与发展中国家的定价差异。

        以《药神》中的原型格列卫为例,2001年刚上市时,美国定价3万美元一年,2012年涨到92千美元一年,2015年(美国专利过期前)14万一年。国内的正版进口格列卫是不便宜,但无论哪一年,即使不考虑诺华在国内的赠药补贴,应该都超越不了美国的价格。


        欧洲:

       欧洲有国家统一保险,其在医疗费用支付上占绝对主导地位。EMA作为欧盟新药审核机构,批准新药上市的标准也考虑安全性与有效性。但新药在欧洲上市时还要考虑如何与每个欧洲国家的医疗保险体系协议支付报销。

        比如在英国这样的全民医保体系里,简称NICE的机构负责决定哪些药进医保,这个机构就不光考虑药品的有效性,还要计算每个药提供的价值,保证最后药钱花得值

        即便欧盟的EMA批准了某种药,如果药企不能让NICE点头认可,药也就无法上市。但什么才叫呢?不同于其它商品,药是治病救人用的,欧洲这样的医疗体系,实质上是在问人命值多少钱了。从感性上来说,这问题似乎无解,但实际是涉及到伤害赔偿以及保险问题。

        NICE评估药价的方式简单来说是,先定好一个人生存质量良好的一年的价值,比如在英国,这样一年目前的评估值大约是35千英镑。然后根据临床试验上得出的疗效,去推算药能提高多少生存质量加权后的年数(高质量生存年)。

        当然,具体操作上涉及非常复杂的计算,而且NICE还有其他考虑因素,比如是否还有其他药物可以选择,病人的呼吁与意见等等。但整体结果就是药企在欧洲的定价比美国会低,有时候还低很多。2015年格列卫在美国卖14万一年的时候,英国不到3万。

        这么扒一扒美国和欧洲的新药定价体系,发现其实是各有利弊。美国的这个体系的最大的问题是,由于医疗开支增速飞快,可持续性值得怀疑。

         欧洲体系也有一些先天缺陷,比如,增加了新药上市的复杂性,不可避免地带来了药品上市时间的推迟。单看新药审批的速度,欧洲的EMA是与美国的FDA相当,甚至更快。但由于上市要多走支付方议价的流程,很多药企会优先考虑美国上市,再加上议价这个过程本身需要时间,同一个药,欧洲上市一般是会比美国慢一两年的(附图2)。

        另外像格列卫这类抗癌药,为了让重病中的患者早日用上新药,欧美的药品审批部门现在越来越愿意基于显示有效性的II期临床结果加速审批(III期数据获批后继续补),这样药企也可以提前上市新药。但II期数据往往不足以计算高质量生存年,不少抗癌新药在欧洲是过得了审批却上不了上市,欧美两种定价体系间的新药上市时间差可能会进一步拉大。

        对于一些病人,可能几个月的上市差距,就是他是否能与生命赛跑跑赢的差距。《药神》里提及的印度,无视专利,一味追求压价,结果就是远慢于欧美的药品上市时间(平均落后5年)。


        美国德国印度20002009年新药上市时间对比 (摘自TheHidden Cost of Low Prices: Limited Access to New Drugs in India, Health Affairs.2014)

       可见,一个国家选择什么样的原研药的药价管理体系,不仅仅关系到药品的定价,还会涉及到新药上市的时间,延迟程度等。药品定价不是简单的标价,而是鱼与熊掌的百般平衡,怎么让病人用得起药?怎么让病人用得到药?千丝万缕的因素决定着一个黄金点的出现。


      仿制药的价格竞争


        因为有了排它权,药企在一定时间内是无忧无虑的,但这个保护伞不是一生一世的。从生产排它期结束的那一天起,理论上讲,只要你能生产出这种药,你就可以向监管部门申请批准生产销售。

        从完全未知的世界里摸索出一个可以治病的分子很难,但根据一个已知疗效的药物分子,照葫芦画瓢一个出来,那简直就像拎包即住的轻松。

        但这不意味着来者不拒的泛滥。仿制药一样要经过药品监管部门审批才能上市销售(美国的FDA,欧洲的EMA以及中国的CFDA)。

        由于仿制药的分子在治疗效果上已经由原研药以前的临床试验验证了,此时需要证明的是仿制药和原研药药效的一致性。

        这样一来,在化学合成提纯,制剂,大规模生产等等方面,仿制药的生产需要和原研药达到高度一致(FDA允许药物最终在体内有效成分浓度可以有20%的差异,但实际上美国市场上的仿制药与原研药一致性一般都在90%以上)。申请上市后也一样要接受监管部门的质量监控。

        仿制药的出现确实可以降低药价,竞争充足良好的情况下,仿制药定价可能只有原研药的10%20%同一个药,仿制药生产药企越多,对比原研药的价格降幅会越大。2017年一项美国的研究表明,只有一家仿制药厂生产参与的仿制药平均价格会是原研药的87%,如果有三家不同厂商参与竞争,仿制药平均价格就只有原研药的60% (3)



        仿制药价格与生产厂家数量的关系 (摘自Prices of Generic Drugs Associated with Numbers of Manufacturers, NEngl J Med. 2017)


        很多人会在此处鼓掌,这对人民的钱包来说,是多大的利好啊!

        然而,事实上,不少仿制药缺乏有效竞争,价格降幅非常有限,甚至还有仿制药涨价。这里提供另一个关于格列卫的小故事,格列卫的仿制药在美国是2016年才上市的,一开始产量跟不上,定价也高,诺华一看机会难得,顺势涨价,创造了仿制药上市后格列卫定价反而涨到历史最高的16万美元一年的奇观。

        首先,有资格做合格的仿制药的药企还是凤毛麟角,有能力成功推广销售处方药的药企更少,结果又造成了仿制药药企的垄断性。一些仿制药企业也是市值几百亿美元的庞然大物,比如MylanTeva。印度的上千家仿制药企业也是兼并整合一直不断,逐渐出现了几家巨无霸垄断市场的趋势。

        其次,作为企业,仿制药生产商也必然会追求高利润,所以一些利润低的药会无药厂问津。无论欧美还是中国,近几年都遇到过有些病人必需的老药突然没人生产的冏境。

        更惨烈的现实是,即便是被很多药企青睐的一些仿制药,最低价格也只是原研药的10%;即使是这90%的巨大降幅,很多药的价格依然不是病人自己能负担得起的。仍以格列卫为例,即便我们以美国2001年刚上市的价格一年三万美元计算,10%就是三千美元一年,如果这三千美元全让病人自己负担,中国有多少家庭能长期负担得起?

        更重要的是,一个竞争充分的仿制药市场不仅仅是降低人民的药费开支,同时必须如同新药一样经受严格的监管,毕竟质量不过关的药,再便宜也是有害无益的。而中国的仿制药一致性评估才刚开始。

        一个竞争良好的仿制药市场,对医疗最大的贡献不是直接让个人买得起药,而是降低整体社会医疗支出,缓解全世界都在面对的社会总体医疗保障支出日渐超出可承受范围的危机。

        而个人能否用得起药,依靠的是一个良好的社会医疗保障体系的建立。


       寻找合适的定价方式与医疗保障体系


         九九归一,如《药神》里扑面而来的,药价的终端是国计民生,是老百姓的幸福安康。

        讨论药价还应该考虑整个社会医疗保障体系的情况。药价可能是所有医疗费用里最引人注目, 也最容易产生争议的一项。关于药价的争议也不限于中国,即便是国人眼中富裕且社会保障良好的欧美国家,近几年对于药价高昂也处于群情激愤状态。

        但值得注意的是药价并不是医疗负担的全部,很多时候药价只是医疗负担的一小部分。

        即便有着全世界最高的药价,美国处方药开支占整体医疗支出也只有10%,排在住院费用(32%),医务人员临床诊断服务费用(20%)之后(数据源于2016年美国CMS统计)。

        中国的医疗也要考虑整体的医疗负担与支出,不能只是片面考虑其中一个部分。医院的经营,医务人员的收入,药品的支出,这些都会是医疗支出的组成部分。

        我们应该如何去分配?我们的总体医疗支出应该是在怎么样的水平?病人应该承担多少医疗费用的负担,多少应该由我们的社会保障体系来支持?

        如何在保证药物研发以及推广新药上市的积极性的基础上,保证合理的药价,是需要政策制定者与药企仔细推敲讨论的一个问题。

        《药神》里的台词你能保证永远不得病吗?戳中了每个人的慌乱点。每个人都希望生活在一个生病后能得到有效医治的世界里。但要有这样的医疗环境,管理良好的医院、优秀的医务人员、积极研发的制药业以及高普及的有效药缺一不可。这些都是需要有强有力的经济投入支撑。

        如果中国现在一时不能大幅增加总体的医疗预算,不如从清理医保里一些有效性可疑的中药方剂、注射液以及未经一致性认证的仿药开始,更合理地分配有限的医疗资源.

        “我相信今后会越来越好的,希望这一天能早一点到来


        参考资料:

    • 1.    https://endpts.com/eli-lilly-finally-published-its-disastrous-expedition3-data-a-costly-lesson-in-rethinking-alzheimers/
    • 2.    https://www.reuters.com/article/us-lilly-alzheimers/lilly-astrazeneca-latest-to-abandon-alzheimers-drug-trials-idUSKBN1J81L9
    • 3.    https://www.biopharmadive.com/news/biomarkers-bristol-myers-opdivo-lost-lung-cancer/435891/
    • 4.    https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/ucm079031.htm
    • 5.    https://en.wikipedia.org/wiki/Medicare_Part_D
    • 6.    https://www.nice.org.uk/
    • 7.    https://cen.acs.org/articles/94/i16/Indian-drug-firms-struggle-quality.html
    • 8.    Kliff, Sarah (September 22, 2015). "Vox Explainers: A Drug Company Raised a Pill's Price 5,500 Percent Because, in America, It Can". Vox.
    • 9.    https://www.washingtonpost.com/business/this-drug-is-defying-a-rare-form-of-leukemia--and-it-keeps-getting-pricier/
    • 10.    https://www.bloomberg.com/news/articles/2017-06-30/popular-cancer-pill-goes-generic-yet-patients-costs-stay-high
    • 11.    Federal and Individual Spending on the 10 Costliest Medications in Medicare Part D from 2011 to 2015J Am Geriatr Soc 2018 Jul 04
    • 12.    https://www.cms.gov/Research-Statistics-Data-and-Systems/Statistics-Trends-and-Reports/NationalHealthExpendData/downloads/highlights.pdf




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