癌细胞的自白:我是如何变成一个流浪杀手的

文章来源:向日葵儿童 作者:前沿小组 责任编辑:admin 时间:2019-05-21


​作者 | 周志诚 高晓晖 徐佳琳

校对 | 张铮 春泥

  癌症,是令人谈虎色变的话题;而癌症的扩散与转移,则更是令人闻之心惊胆战、面无血色。
  面对如此劲敌,我们先不要慌张,静下心来耐心分析、对症治疗、见招拆招,方能做到逐一攻破。正所谓知己知彼,百战不殆。
  让我们来了解一下癌症转移,以及目前世界上在儿童中开展的与转移性癌症相关的临床试验。通过对癌细胞转移的简单介绍,让我们更好地了解与面对这一“流浪杀手”。

01
转移是什么?


  一般来说,大部分(约90%)与癌症有关的死亡都是由癌症转移所致。

  这并非危言耸听,据2013年的一篇综述报道,即便有医学手段和患者自身的天然抵抗力,全球每天仍然有约1500名癌症病人因病情失控而去世。

  而这个癌细胞扩散到整个机体导致病情失控的过程,就称为癌细胞转移。

  癌细胞也是我们身体的一部分,由普通细胞变异形成。正常的细胞都喜欢抱团生长,而癌细胞就像是不听话的少年,任性地离家出走。

  人体的循环(血液)系统和淋巴系统就好像高速公路网一般,联结了全身脏器,并维持人体正常的生理机能运作。

  这些从原发肿瘤主体脱离、前去流浪的癌细胞们,搭上血液和淋巴的顺风车,沿着高速路网去寻找任何一个能让自己“生根发芽”的“新家”,一旦条件合适,它们就在那些远离原发病灶的器官和组织安营扎寨,形成新的肿瘤。



  另外还有一种少见的癌症转移情况,叫做种植性转移。由于仅限于个别肿瘤(间皮瘤和卵巢癌,这两者在儿童中尤其罕见),我们在此不做深入介绍。


02
哪些部位容易发生癌症转移?


  要回答这个问题,首先让我们看一组数据。


表1 常见儿童肿瘤的原发灶和转移部位(红字为最为常见的转移部位)


  显而易见,肿瘤千千万,转移路相似。

  无论是血液瘤还是实体瘤,都容易发生肝脏和肺部转移。

  所以如果患者身上肝脏或肺部有阴影,并不意味着他/她患有肝癌或肺癌,医生往往需要通过病理检测才能确认肿瘤的类型。

  针对这一现象,英国医生Stephen Paget于1889年提出了“种子与土壤”的假设:他认为转移需要满足两个条件——流浪的癌细胞就像是“种子”,需要找到“肥沃的土壤”,也就是继发性肿瘤的器官内适合癌细胞生存的微环境,才能“茁壮成长”。  

  尽管有一些研究论证了这一假设的合理性,但是针对不同类型的肿瘤,仍然缺乏普适的理论和实验证据。经历了整整130年,癌细胞转移的器官特异性问题迄今仍是未解之谜。

  基于“种子与土壤”假设,在2016年发表于《自然》杂志上的一篇论文中,科学家们提出, 癌细胞通过一种叫外排体(又称外泌体, exosomes)的囊泡来携带它们需要的蛋白质和遗传物质。



  如同侦查小分队一般,外排体先行到达作为“土壤”的新器官,通过触发身体的炎症、自身免疫反应和促使血管形成等途径将自己融入新器官,为即将到达的“种子”癌细胞提供快速增殖的最优环境。
  外排体身上有各种整联蛋白(integrins),它们可以给外排体贴上标签,以便癌细胞到了新的寄宿器官的时候能与那里的“门卫”对上暗号并顺利融合。
  在这里,我们要曝光一下这些吃里扒外的“门卫”:它们有肺部的成纤维细胞(fibroblast) 和上皮细胞 (epithelial cell),肝巨噬细胞(Kupffer cell),以及脑内皮细胞(brain endothelial cell)。
  而打断癌细胞与“叛徒门卫”的交流、阻断特异性癌细胞(或者他们特异的外排体)和被寄宿器官的良性细胞的融合,将是未来最有前景的治疗癌症转移的方案之一。

03
未来,我们将如何应对流浪杀手? 

  尽管我们对于转移癌细胞这些流浪杀手有了部分了解,然而要真正战胜这一行踪飘忽不定的对手,我们的作战技巧、武器装备以及对对手的充分了解仍有待提高。
  因此,距离彻底战胜癌症的转移,显著提高患者的生存率,我们还需要在探索癌症的时代里,度过一段漫长和充满未知的时间。
  首先,有能力离开家园到处“浪”的癌细胞,是那些束手就擒的癌细胞的升级版,两者在细胞与分子层面的本质是不同的。
  我们需要从分子和细胞层面,加深对癌症转移的机制研究。通过精细对比两类癌细胞的生长代谢史,我们可以完成对杀手的详细的“犯罪侧写”。
  只有知道癌细胞的个性与生活史,知道他们为什么流浪和怎样成功流窜,我们才可能真正克敌制胜。


  尽管百年来我们一度对这些流浪杀手知之甚少,但是,现代生物学与医学的飞速发展让我们终于能一窥对手的手段。相信我们会越来越自信地面对再次狭路相逢。
  其次,我们可以尝试改进传统的临床抗癌药物研究,给这些抗癌战士配置新的装备,按照各自能力下达新任务。
  传统的抗癌药物临床试验主要针对原发性癌细胞,也就是比较安分的癌细胞。而这些战士能否抓到升级版癌细胞——流浪杀手,我们还不清楚。
  例如,临床常用的贝伐珠单抗(Bevacizumab),在制服原发性癌细胞方面可以算是优秀的战士。
  但是从部分试验来看,贝伐珠单抗对不同癌症类型,尤其是癌细胞转移的影响却不尽相同:面对不同的流浪杀手,这个抗癌小战士可能会失败,甚至有时叛变成为杀手的帮凶,协助杀手升级逃窜。
  因此,对于传统抗癌斗士——抗癌药物与疗法来说,我们还需要考虑增加更多的考核标准,例如这些药物是否会刺激某些癌细胞“外逃”等等。同样的战斗人员,作战思路与策略不同,往往可以带来惊喜。
  由于不同肿瘤多多少少共享同样的逃亡机制,针对肿瘤转移的治疗标准,不再仅仅是抑制肿瘤生长,更多是控制癌细胞转移机制。
  转移过程涉及的多个步骤,包括自噬(autophagy)、上皮–间质转化(EMT)、失巢凋亡(anoikis)、细胞运动性(cell motility)以及肿瘤微环境(例如外排体)等都是目前各大药企和医学研发机构的重点靶标和具有前景的研究方向。
  一些新型治疗手段,如微RNA(miRNA)、单克隆抗体(monoclonal antibody)、肿瘤新生抗原疫苗(neoantigen vaccine)、分子靶向治疗(molecularly targeted therapy)和抗体偶联药物(antibody-conjugated drug)则成为对抗癌症转移的核心技术。
  这些新型治疗信息我们会在未来的日子里通过公众号向大家介绍。
  最后,既然知道流浪杀手拥有更为狡猾的逃亡策略,那么实施抓捕的方案也需要及时更新。


  我们需要开发新型的药物与治疗方案。比如筛选新型药物,防止潜在的“流浪杀手”们“离家出走”,又如在实验室里建立一套或多套针对癌细胞转移的新模型,让战士们化身“捕快”,有机会进行反复“实战演练”,从而达到防患于未然的效果。
  实战中,面对癌症患者的治疗,我们需要更详细地考量癌症类型与转移风险大小,针对性地测试一些复合型的治疗方案。
  换言之,如果单兵作战只能抓住原发性癌细胞,而控制不了转移性癌细胞,那么我们可以考虑派出一个联合部队,有的擅长狙击(靶向药),有的擅长格斗(化疗药),还有的擅长发动群众,对癌细胞群起而攻之(免疫疗法)。大家各取所长、协同作战,相信总有一天能让转移癌细胞销声匿迹。
  当然,从患者的角度来说,与医疗机构的积极沟通,多方学习并参考专业意见,对于降低癌症转移风险也是至关重要的。更好地了解癌症类型、癌症转移的风险因子,与治疗团队咨询并探讨更合理的预防方案,是较为现实的。
  一句话总结:早治疗,精准检查,多预防,达到在癌细胞出逃前就将其扼杀的效果。
  记住两个关键词:
  ——对原发肿瘤进行有效的治疗要趁早,及时阻断和抑制癌症的转移过程,孤立和限制其生长,将癌细胞就地正法。
  ——制定更有效的,预测性更好的诊断标准。
  如原发肿瘤治疗结束后,持续进行高解析度的影像学检查和血清学检查,采用更有效的病理推测方法,如生物标记物检测、肿瘤形态和生理学(淋巴结增大,浸润和病人生理状况)。
  关注并参与目前针对癌症转移的临床研究,也是一个可行的路。针对目前世界上开展的收治儿童癌症转移患者的临床项目,我们收集了一些信息,供大家参考。 


* 信息来源:https://clinicaltrials.gov,最后更新于2019年03月。

  #在中国和欧盟的临床试验注册网站上,我们暂时没有找到合适的招募儿童癌症转移患者的临床试验。

  有兴趣的读者可自行前往官网查询最新信息:

参考文献:
1. Paget S. The distrubition of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1889; 133: 571 – 573.
2. Anderson RL, Balasas T, Callaghan J, et al. A framework for the development of effective anti-metastatic agents. Nature Reviews Clinical Oncology 2019; 16: 185 – 204. 
3. Hoshino A, Costa-Silva B, Shen TL, et al. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis. Nature 2015; 527 : 329 – 335. 
4. Steeg PS. Targeting metastasis. Nature Reviews Cancer 2016; 16 : 201 – 218. 
5. Kitamura T, Qian BZ, Pollard JW. Immune cell promotion of metastasis. Nature Reviews Immunology 2015; 15: 73 – 86. 
6. Fernandez-Pineda I, Sandoval JA, Davidoff AM. Hepatic metastatic disease in pediatric and adolescent solid tumors. World Journal of Hepatology 2015; 7: 1807 – 1817. 
7. Lambert AW, Pattabiraman DR, Weinberg RA. Emerging biological principles of metastasis. Cell 2017; 168; 670 – 691.
8. https://www.cancerquest.org/
9. http://www.childcancer.org.cn




  向大家介绍本期的几位作者!

周志诚


  法国巴黎第五大学医学院内分泌、新陈代谢和癌症部研究员,研究方向为先天性糖尿病和自身免疫疾病。
  爱好运动、旅游、摄影、写作和志愿者工作。加入向日葵儿童是一个偶然的机会又有其必然性。很高兴认识这里的志愿者小伙伴。期待向日葵儿童的发展有助于大家对中国儿童疾病的重视、预防和控制和全民儿童癌症科普教育。

高晓晖


  耶鲁大学医学院博士后,研究方向为致病菌分子机制。希望通过加入向日葵儿童,在儿童癌症科普和治疗方面贡献力量。很高兴认识这里的志愿者小伙伴。

徐佳琳

  先后求学于复旦与加拿大UBC,致力于研究遗传因素对个体的癌症易感性和抗癌药物安全性的影响。
  很高兴能在向日葵儿童认识一群极其优秀、也充满抱负的志愿者们。经历十年癌症和衰老领域的临床和基础研究,我也真诚地希望能和大家携手,用我们的知识“兼济天下”——带癌症患儿和家属们走近科学,了解世界上最新的癌症研究进展。

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