死亡能改变儿童癌症研究现状吗?

文章来源:Nature自然科研 作者:施普林格•自然上海办公室翻译 时间:2018-10-08

   

        表观遗传学的发现再次激发起了人们对困扰癌症生物学家许久的融合蛋白的兴趣。


        在儿子Max被诊断患有癌症的那天,Ariella Ritvo冲进了医院病理实验室,要求确认结果。 “我不会轻易离开,”她告诉里面被吓了一跳的病理学家, “躺在那里的是我16岁的孩子,我要亲眼确认结果。”


        

        Paddy Mills


        看到显微镜载玻片上染成蓝色的细胞海洋,Ariella开始估摸这个在接下来的九年她和Max将与之对抗的敌人:一种罕见的儿童肿瘤——尤文氏肉瘤。他们将面对的不只是无数轮化疗和多次手术,还有携带了Max身上的癌细胞的肿瘤小鼠及实验药物,包括两种癌症疫苗和一种以前从未应用于人体的药物。


        最终,癌症仍然夺走了Max的生命。而这一切都是因为一种异常蛋白质。


        与大部分尤文氏肉瘤的患者一样,Max的肿瘤细胞含有两个偶然连在一起的基因。由此产生的融合蛋白被称为EWS-FLI1,是一种疯狂的嵌合蛋白,能改变数千种基因的表达


        融合蛋白在儿童癌症中非常常见,包括脑肿瘤、白血病等。Max的经历再一次表明了年轻患者要对付这种蛋白是多么困难。融合蛋白引起的疾病往往进展极快,适用的强化化疗也非常残酷。


        在通常情况下,儿童癌症研究要开展起来十分困难,一方面儿童癌症本身发病率较低,另一方面在儿童身上进行实验性研究存在很多伦理问题。但最令人抓狂的是,融合蛋白尽管是诸多新疗法的靶点,但却是一个十分狡猾的“罪犯”。佛罗里达州莫菲特癌症中心的儿童肿瘤学家Damon Reed说:“几乎没有肿瘤会直接说‘看,它们就是我的致命弱点’。”


        科学家并未灰心丧气。近年来,他们发现许多融合蛋白,如EWS-FLI1,与其它一些控制基因表达的细胞机制相互作用。这些表观遗传控制通路已成为成人癌症研究的热点。针对它们的成人临床试验已经在进行中了。相关研究成果迭出,吸引了各方对该领域的兴趣,最新推出的资助项目将资助研究人员对儿童癌症中的融合蛋白进行系统性研究。


        美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院的儿童肿瘤学家Stephen Lessnick说,现在看来,该领域的前景比以前想象的更加明朗。他研究尤文氏肉瘤将近25年,他表示 “这是一个不容错过的机会”。


        1
        尚未研究充分的“杀手”

        尤文氏肉瘤的初发症状一般不明显。对于Max来说,这个症状只是2007年反复出现的背痛,这种背痛和他在日常生活中经历的疼痛没有差别,尤其是他已是一个16岁即拿到空手道黑带的摔跤手。


        后来他开始出现发烧,家里人以为他只是得了流感。但当Max连呼吸都开始变得费力的时候,他的母亲Ariella决定向专业医生寻求帮助。医生从Max的胸腔抽出了两升液体,随后的外科活检给出了毁灭性的诊断。


        每年全世界有1400万人被诊断罹患癌症。其中儿童或小于19岁的青少年只有约30万。

        儿童癌症相对罕见,因此容易被政府和行业资助者忽略。波士顿丹娜法伯癌症研究所的癌症遗传学家Matthew Meyerson表示,这是目前儿童癌症治疗方法的发展远落后于成人的原因,但并不应当如此。


        幸运的是,部分儿童癌症的治愈率非常高:五年生存率可以达到80%以上,大部分接受治疗的儿童都能治愈。例如,儿童急性白血病治疗进展飞速,被认为是近来癌症研究最重要的成就之一。


        但儿童肿瘤的治疗通常非常激进。由于儿童年轻的身体能更好更快地从化疗中恢复,肿瘤医生给年轻患者的化疗药物的剂量可能会杀死一个成年人。高强度治疗加上濒临死亡的恐惧,这对孩子们简直是一种折磨。大约3%的患癌儿童死于治疗本身


        “在治疗这些患者的时候你几乎是火力全开。”Max的主治医生Lessnick说, “这真的是一类非常非常难治的疾病。”


        Max的年龄使他面临更大的风险。像他这样的青少年陷入了一个中间状态:随着年龄增长,从化疗中恢复的能力逐渐下降,因而治愈率也逐渐降低;但他的年纪仍未达到成人标准,因此无法参加成年人的临床试验。针对成人的试验可比针对儿童的丰富得多。


        2
        期望越大,失望越大

        1992年,巴黎的一个实验室首次对EWS-FLI1基因编码的蛋白质进行了测序,当时Max还只是一个蹒跚学步的孩子。一年后,加州大学洛杉矶分校的一个研究小组发现这种蛋白质可能诱导癌症发生。这项研究发现,FLI1蛋白在正常情况下能够调控基因表达,但当EWS蛋白的一个片段添加到其中时,它的性质发生了改变,更容易激活某些基因的表达。

        1993年,当Lessnick作为博士生进入该领域时,整个实验室的研究热情高涨,一种全新的治疗方法似乎就要横空出世。而且EWS-FLI1蛋白仅在癌细胞中表达,因此以该融合蛋白为靶点的治疗对身体的伤害可能远低于常规化疗。


        “当时我们认为既然知道了明确的致癌基因,那找到使该基因沉默的办法应该不难。”Lessnick说, “但25年过去了,我们仍在探索这个问题。”


        在这段时间里,研究人员几乎尝试了各种干扰EWS-FLI1蛋白的方法,比如利用药物干扰其活性,但因为该融合蛋白质结构较为松散且很不稳定,因此不容易与某种小分子药物稳定结合。他们也尝试了RNA干扰等技术,试图终止EWS-FLI1融合表达,但无法确保终止融合基因表达所需的RNA可以到达所有癌细胞。Lessnick说,残留一个癌细胞就足以使癌症复发。

        既然直接靶向EWS-FLI1的尝试失败了,于是研究人员开始筛选EWS-FLI1融合蛋白调控的数百个基因,试图寻找一个既能够影响癌症进程又容易被药物攻击的关键基因。

        一种名为IGF-1R的蛋白质一度为研究人员带来希望。他们对IGF-1R蛋白抗体进行了临床试验,但结果却不尽人意,只有约10%的患者出现了肿瘤消退。只对一小部分患者有效,而且本身针对的又是一种较为罕见的疾病,这导致这种药物几乎没有商业利益可言,因此相关公司结束了研发。


        研究人员在研究过程中屡次碰壁。“如果现在有人告诉他找到了能够影响EWS-FLI下游通路的物质时,我会立刻关掉这个项目。”Reed说, “因为我们已经尝试了无数次了。”


        大约在2010年,科学家们开始尝试通过研究整个基因组序列归纳肿瘤特征,一些研究人员希望通过分析尤文氏肉瘤的基因组,发现其它可能成为药物靶点的基因突变。但三个不同的团队发现了相同的结果:尤文氏肉瘤一般都包含融合蛋白,最常见的是EWS-FLI1,但也不总是,因此并没有发现其它融合蛋白。这意味着没有其它潜在的药物靶点能够覆盖大多数患者。


        Max Ritvo,摄于2014年

        Ashley Woo

        但这些阴性结果也并非毫无意义。许多成人癌症都包含多种突变,因此很难区分哪些是驱动肿瘤的突变,哪些是与肿瘤生长无关的无意义突变。同时,肿瘤也可能是多基因驱动的,这更是加大了治疗的难度。“简单的肿瘤基因组,例如尤文氏肉瘤基因组,可能靶点比较少,但正因为驱动因素少,这些肿瘤不容易对药物产生耐药性。”丹娜法伯研究所的儿童肿瘤学家Kimberly Stegmaier说,“这就是希望。”


        3

        简单粗暴的治疗手段


        但希望并不等同于进展。自1993年以来,尤文氏肉瘤的治疗方法并无明显进展。目前的治疗包括几轮残酷的化疗、手术和放疗。


        2007年,Max的化疗周期是3周,化疗后第一周一般会有呕吐和腹泻,有时还伴有肠道感染。化疗第二周采用的药物对血液系统影响较大,他常常因为重度贫血不得不住院。第三周是恢复期。随后又是一个新的周期。如此进行了四轮化疗后,他接受了手术治疗、放疗以及其它治疗。

        Max用自己的幽默面对这一切治疗,除了一种药物——异环磷酰胺。异环磷酰胺让他出现幻觉,他无法用言语表达自己的想法,他只能不断重复两句话“我的头要炸了”以及“快给我蓝色药”。蓝色药是亚甲蓝,能够对抗异环磷酰胺的副作用。

        化疗结束的时候,Max跟他妈妈发誓再也不要使用这种药物了。


        尽管治疗过程非常痛苦,Max的病情得到了缓解。他基本恢复了正常的青少年生活,在接下来的几年里,他恋爱然后失恋,沉迷网络又摆脱网瘾,最终他选择在诗歌和哲学中寻找生活的真谛。


        但他曾经罹患癌症的经历还是对他产生了影响。在耶鲁大学的第一年,他陷入极度的担忧,担心异环磷酰胺会影响他的记忆力。这种担忧让他开始写诗,他后来回忆起来说,之所以选择写作是为了保留那些可能会失去的记忆。


        在大学的最后一年,他的情绪终于稳定下来了。他和别人一道创办了喜剧团,写诗也不再仅仅为了保留记忆。他想忘记过去的肿瘤经历,但事与愿违。2012年,他的肿瘤复发了。他妈妈搬到了耶鲁附近的一家酒店里,接送Max往返于医院和学校,以便他能按时毕业。


        大约就在那个时候,针对致癌相关融合蛋白的研究再次兴起。在Max求学耶鲁期间,斯坦福大学的生物化学家Cigall Kadoch及其同事正在研究一组能够共同修饰染色质的蛋白质。染色质里除了DNA,还有多种蛋白质,这些蛋白的功能是包装和组织细胞内的遗传物质。染色质可以“打开”,允许内部基因表达,也可以紧密缠绕,避免基因表达。


        2013年,Kadoch的团队报道了一种名为SS18的蛋白质,他们认为这种蛋白参与了染色质聚合和解聚。一旦SS18与SSX蛋白融合形成嵌合体取代了正常的SS18蛋白,就会对染色质的正常聚合和解聚造成破坏。Kadoch的研究小组发现这会增加致癌基因表达,从而导致了儿童滑膜肉瘤的发生。


        除了Kadoch的研究,还有越来越多的证据表明融合蛋白和表观遗传学有关。研究白血病和尤文氏肉瘤的研究人员也发现了类似的联系(见“致命融合”)。


        Kadoch现在在丹娜法伯有自己的实验室,常常有别的研究融合蛋白的科研工作者向她取经,想要进一步了解她所使用的生物化学方法。她是发现致癌相关融合蛋白和染色质之间关系的第一人。“许多融合蛋白能够与染色质修饰复合物相互作用,导致发生不应有的基因表达。”丹娜法伯研究所的儿童肿瘤学家Scott Armstrong说,他一直致力于探索表观遗传学在儿童白血病的作用。


​        这种联系是目前表观遗传学领域的研究热点,它重新激发了人们对以顽固融合蛋白为研究靶点的热情。成人癌症基因组测序结果显示表观遗传过程在驱动癌症发生中具有重要作用。学术界和产业界都已经开始着手研究针对成人癌症中的表观遗传蛋白的治疗方法。儿童肿瘤学家现在希望儿童和青少年也能够选择这些药物。


        目前有部分针对表观遗传蛋白的药物已经在开发中了。例如BRD4蛋白抑制剂或可用于治疗一些融合蛋白驱动癌症,包括横纹肌肉瘤和部分白血病。类似的方法可能也适用于EWS-FLI1蛋白,EWS-FLI1与表观遗传调控蛋白LSD1存在相互作用。Lessnick是德克萨斯Salarius Pharmaceuticals公司的代理首席医疗官,该公司正在开发一种LSD1抑制剂,并计划在尤文氏肉瘤患者中进行试验。


        4

        绝望的日子


        Max和Ariella对这些研究项目十分熟悉。Ariella在纽约市主持 Alan B. Slifka 基金会的工作,该基金会是由Ariella已故丈夫创立的慈善组织,专注于支持犹太人群。 Max生病之后,Ariella扩大了基金会的资助范围,将肉瘤研究也作为支持项目。


        Max和 Ariella也和其他有尤文氏肉瘤儿童的家庭建立了联系网。Ariella与那些同样渴望得到有效治疗的儿童父母交换了治疗相关的意见、传言和科学进展;Max也和一些和他患有一样疾病的小伙伴成为了好朋友。


        从某种意义上说,Max肿瘤复发的时间非常巧:他已经22岁了,他现在可以参加那些只对成人开放的临床试验了。Ariella对这一点很感激,但她也看到了其中的不公平。 “有些孩子没有时间等到18岁。”她说, “他们会死。”


        2012年,Max开始了新的化疗周期:总共12轮。他的医生再次推荐异环磷酰胺,但Max拒绝了。在接下来的4年里,他尝试了各种各样的试验性疗法。


        他的母亲向美国食品和药物管理局(FDA)申请特别许可,尝试一种尚未在儿童中试验过的免疫治疗药物。人们担心这种药物可能不适用于突变基因较少的肿瘤,例如尤文氏肉瘤,因为大家认为突变基因产生的蛋白质能够刺激免疫反应产生。Max使用这种药物后,癌症的扩散似乎加速了。


        2015年,Ariella和Max将他的肿瘤细胞送到一家公司,该公司用这些细胞在小鼠体内“种植”了肿瘤,随后将这些肿瘤小鼠作为Max的替身,尝试了多种药物。能成功使小鼠身上肿瘤缩小的药物很可能对Max也有效。


        Max是一个素食主义者,他觉得这种方法既吸引人又令人不安:带着他身体一部分的小鼠正在死去,但只有这样才能为他带来生的希望。当一种实验性药物在其中一只小鼠身上显示出效果的时候,Ariella就急忙去向FDA申请特批在Max身上使用。但这种药物并没有带来特别明显的疗效。


        Max在尝试各种实验性治疗期间,取得了硕士学位,结了婚,开始准备他的第一本诗集。随着健康状况的恶化,Max的体重不断下降。2016年7月,这位身高1.8米的诗人体重已经不足51公斤了。


        5

        “迟到”的希望


        当Max还是一个孩子的时候,他每周一都会和妈妈一起在床上看动画片。 这对他来说是一个神圣的仪式,他甚至给他家的狗取名为Monday(“周一”)。


        2016年8月中旬,轮到Ariella照料病床上的Max。她和Max的妻子Victoria一直密切注意Max,定期将他俯卧的躯干抬起来拍打背部,希望帮助清理他的肺部。Max的呼吸极为粗重,Ariella会因此做噩梦。她还担心尽管Max已经昏迷,但他仍会因为大量胸腔积液而产生类似溺水的感觉。


        8月23日,Max粗重的呼吸停止了,当时Ariella正握着他的手。Ariella对Max的遗体进行了细致的清理,然后坐下来等待太平间工人把他带走。


        Max去世两个星期后,美国癌症登月计划(US Cancer Moonshot)的顾问就建议针对融合蛋白进行研究。这项雄心勃勃的计划旨在加速癌症研究的步伐。儿童肿瘤学家希望这不仅仅是为某一特定领域的研究提供机会,更希望儿童癌症作为一个整体能受到更多关注。


        “我们希望关注那些亟待解决的需求。”田纳西州圣犹达儿童研究医院院长James Downing说,他参与整理了“登月计划”建议。


        整个提案在去年9月初步成形,推荐了一套系统研究癌症相关嵌合蛋白的体系。这个提案借鉴了Kadoch及其同事用于揭示表观遗传学与滑膜肉瘤之间联系的生化方法,但是需要更理想的细胞培养方法和动物模型,这是该研究领域的主要瓶颈。


        Lessnick每月都会与其他研究尤文氏肉瘤的研究人员召开电话会议。 “我们可以自由分享数据,而不必担心竞争。”他说, “我们人这么少,但需要做的工作还有那么多。”


        即使经过25年的挫折,他仍然保持乐观,他希望“登月计划”带来的关注和资金可以吸引来自其他领域(如表观遗传学)的研究人员,从而带来全新的视角。 “以前我们没有这么好的渠道建立不同领域之间的联系。”他说。


        在Max生命的最后几年,Ariella将自家的基金会专注于后期研究:即将可以实现临床转化的研究,任何可以及时拯救她儿子生命的研究。现在,她打算重新调整其基金的关注重点,未来基金会将资助更多基础研究,因为这是该领域最需要的。她说:“现在我最不缺的就是时间了。”   

        ________________________________________

         版权声明:

        本文由施普林格•自然上海办公室负责翻译。中文内容仅供参考,一切内容以英文原版为准。欢迎转发至朋友圈,如需转载,请邮件Chinapress@nature.com。未经授权的翻译是侵权行为,版权方将保留追究法律责任的权利。

        © 2018 Springer Nature Limited. All Rights Reserved


往期推荐:
    

中国儿童临终关怀几近空白

这款以华人命名的抗癌新药,能治好脑瘤患者吗

家有癌症患儿:崩溃与奇迹

中国儿童癌症太多不合理的事情需要重写

刷屏的儿童视母细胞瘤


相关文章

软组织肉瘤的分类及其对应的治疗方案

软组织肉瘤可分为多种不同的类型。不同类型的肉瘤细胞在显微镜下看起来是不同的。

滑膜肉瘤

滑膜肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤,最常见于软组织,其中70%的病例发生于四肢

魏则西所患的滑膜肉瘤到底是什么?如何治疗?

本文介绍了滑膜肉瘤的基本信息和近期临床药物发现,希望能帮助到患者与患者家属。

死亡能改变儿童癌症研究现状吗?

身患尤文氏肉瘤的Max治疗无效死亡。他妈妈成立基金会,赞助相关研究。

放化疗会影响发育吗?有副作用吗?

北京儿童医院肿瘤外科主任医师祝秀丹回复患者 关于儿童软组织肿瘤的问题

  • 智能小助手
    提供症状速查服务
  • 智能小助手
    提供症状速查服务
    发送

常见问题